Gamla molekyler och nya komplex:forskare vid Hollings Cancer Center vid Medical University of South Carolina (MUSC) har upptäckt cellmembrankomplex som kallas ceramidosomer som kan vara ett nytt mål för läkemedel för att döda cancerceller. Denna upptäckt började när man räknade ut den oväntade cancercellsdödande aktiviteten hos ett FDA-godkänt läkemedel mot multipel skleros som kallas FTY720 (Gilenya, Novartis). Deras resultat rapporteras i januarinumret 2019 av Journal of Biological Chemistry .

"Dessa komplex är verkligen intressanta eftersom de bildas i cellmembranet och får cellerna att explodera, " säger Besim Ogretmen, Ph.D., Begåvad ordförande i Lipidomics &Drug Discovery i SmartState Center for Lipidomics, Patobiologi och terapi vid Hollings Cancer Center och professor vid institutionen för biokemi och molekylärbiologi.

Ogretmen Lab myntade termen "ceramidosom" när de identifierade denna komplexa struktur som består av lipid (fettiga) molekyler som kallas ceramid, och två andra proteinkomponenter. Identifieringen av "-somes" har ökat de senaste åren i takt med att forskare får en bättre förståelse för vilka enskilda molekyler som går samman för att bilda viktiga men tidigare okända funktioner.

Enkelt uttryckt, en cell är som ett ägg och cellmembranet är som äggskalet. Precis som äggskal har små öppningar eller porer som tillåter luft och fukt att röra sig in och ut, cellmembran har tusentals porer. Ceramider är kedjor av lipidmolekyler som finns i cellmembranet och har en funktion för att kontrollera celldöd. Forskargruppen Ogretmen upptäckte att ceramider kan komma ihop med andra molekyler och bilda en ny typ av cellmembranporer:ceramidosomer.

Ceramidosomer är stora membranporer som får cellmembranet att krusa. Ett vågigt cellmembran är svagt, och cellen exploderar och dör, liknande hur ett sprucket äggskal inte kan innehålla äggets innehåll.

Ogretmen Lab har studerat de flera biologiska funktionerna hos lipidmolekyler som ceramider i många år. Dock, FTY720 är ett läkemedel som är godkänt av FDA och som också spelar cancerbekämpande roller, delvis genom att inducera ceramidosomer i cellmembranet. När forskare sätter FTY720 på cancerceller, de blev förvånade när de upptäckte att cancercellerna dör. Med FTY720 som ett verktyg för att undersöka vad som hände, Ogretmen-labbet försökte förstå hur cancercellerna dör.

Labbets huvudfokus var att studera om ceramidproduktion spelar någon roll i den observerade FTY720-drivna cancercelldöden. Läkemedlet är godkänt för behandling av multipel skleros. Det fungerar genom att minska immunsystemets aktivitet, men det måste först modifieras speciellt av levern för att fungera för immunsuppression.

Ogretmen-labbet fann att detta läkemedel dödar cancerceller utan levermodifieringssteget. FTY720 fungerar genom att aktivera molekyler som inducerar tumörsuppression. Precis som en kedjereaktion, läkemedlet vänder cancerceller mot sig själva. Detta är en ny metod för celldöd på grund av de inblandade molekylerna och hur cellen i huvudsak exploderar. Om ceramidosomen förhindras att bildas, läkemedelsbehandlade celler dör inte. Detta avslöjade att ceramidosombildningen är en integrerad del av läkemedelsinducerad cancercellsdöd.

Laboratoriets första upptäckt har lett vägen för många ytterligare studier. Mer fördjupade molekylära studier är nödvändiga för att bestämma hur ceramidosomerna aktiveras och rör sig i cellmembranet. De kan också ha andra funktioner förutom att orsaka celldöd. Till exempel, de fann också att vissa celler såsom stamceller från könsceller har ceramidosomer även utan FTY720-behandling.

Dessa första fynd är ett positivt steg i sökandet efter effektivare cancerläkemedel. Eftersom FTY720 är FDA -godkänd, det finns möjlighet att den kan användas off-label för cancerbehandlingar. Olika versioner av läkemedlet studeras också för att hitta modifieringar som fortfarande dödar cancerceller men inte undertrycker immunsystemet. Precis som bra detektiver, forskarna flyttar ledtråd för att ta reda på de okända funktionerna hos detta nyupptäckta ceramidosomkomplex. Att använda FTY720 som ett verktyg för att inducera ceramidosomer, forskarna hoppas kunna påskynda framstegen längs vägen från labben till patientens säng.

"Understanding the fundamental mechanisms of how cancer cells grow uncontrollably is a key for developing more effective drugs to kill them, and this is our goal, " says Ogretmen.