Peroxisomer är cellorganeller som utför ett antal funktioner, inklusive nedbrytning av cellgifter. För det här syftet, de kräver enzymer som måste transporteras in i peroxisomer via komplicerade maskiner. Teamet från forskargruppen Biochemistry of Intracellular Transport Mechanisms vid Ruhr-Universität Bochum (RUB) under ledning av professor Harald Platta har upptäckt ett ännu okänt transportsteg, på så sätt få en bättre förståelse för livshotande sjukdomar. Gruppen publicerade sin rapport i den berömda tidskriften Biochimica et Biophysica Acta – Molekylär cell Forskning i februari 2019.

Peroxisomer är cellorganeller av vital betydelse. tillhandahåller en isolerad reaktionskammare för mer än 50 enzymer, de är kopplade till många cellulära processer. Peroxisomernas huvudsakliga funktion är nedbrytningen av långkedjiga fettsyror och cellgifter. "Dessutom, de fyller också mycket specialiserade funktioner, till exempel i syntesen av penicillin i svampar, bildandet av lysin i jästsvampar, fotorespiration av växter och generering av plasmalogener för den vita substansen i hjärnan hos djur, " förklarar Harald Platta. Defekter i bildandet av funktionella peroxisomer leder till allvarliga metabola störningar hos människor, som ofta leder till spädbarnsdöd.

Motorn i importmaskineriet

För att peroxisomer ska uppfylla sina funktioner, de måste importera relevanta enzymer inuti först. De flesta enzymer styrs in i respektive peroxisom av importreceptorn Pex5p. Den receptorn styrs av proteinet ubiquitin (Ub) som binder sig till receptorn tillfälligt.

"Hittills, vi har kunnat dela upp importmekanismen i fem steg, " utarbetar Harald Platta:"Först, bindningen av Pex5p till det importerade enzymet i cytoplasman. Andra, bindningen av Pex5p-enzymkomplexet med peroxisomen. Tredje, enzymet som frisätts inuti peroxisomen. Fjärde, Ub fäster sig till Pex5p. Och för det femte, exporten av Ub-modifierad Pex5p till cytoplasman för att möjliggöra ytterligare importreaktioner."

Molekylmaskiners ABS

Fästningen av en Ub-molekyl till Pex5p spelar en avgörande roll för importcykeln. Energi krävs för detta steg, samt för den efterföljande exporten av komplexet. "I tidigare publikationer, vi har beskrivit Ub-fästet till importreceptorn som en gaspedal, som det var, säger Platta.

Dock, det hade varit oklart exakt vad som hände med den exporterade Ub-modifierade Pex5p. Den aktuella studien, som i första hand bygger på Ph.D. projekt av Rebecca Brinkmeier och Fouzi El Magraoui, har gett ett svar på denna fråga. Genom att analysera systematiskt genererade Ub- och Pex5p-varianter, teamet visade att en stabil Ub-Pex5p-fusion orsakar en defekt i importen av peroxisomalt protein. Följaktligen, Ub måste kopplas bort från Pex5p igen.

När ubiquitin väl har tagits över av ett annat enzym, Pex5p återgår till sin ursprungliga status och kan återanvändas. Om detta steg saknas, importreceptorn snurrar utom kontroll. Först, det bryr sig inuti cytoplasman som ett komplex, tills det oregelbundet kraschar tillbaka in i peroxisomet där det blockerar dockningskomplexet, på så sätt hämmar importen av den korrekta Ub-modifierade Pex5p. "Så småningom, detta leder till fullständig förlust av funktion i peroxisomen, " avslutar Platta. "Vår studie lägger alltså till det nödvändiga sjätte steget till importcykeln."