Forskare från UC San Francisco har för första gången utvecklat en strategi för att rikta in sig på en nyckelmolekyl som är inblandad i Parkinsons sjukdom, öppnar upp en potentiell ny behandlingsstrategi för den för närvarande obotliga rörelsestörningen.

"Denna molekyl anses allmänt vara ett av de främsta terapeutiska målen för Parkinsons sjukdom, men det här är det första övertygande beviset på att det kan drogas direkt, sa Pamela England, Ph.D., en docent i farmaceutisk kemi vid UCSF:s School of Pharmacy, och av cellulär och molekylär farmakologi vid UCSF's School of Medicine, vem var seniorförfattare till den nya studien, publicerad 7 mars, 2019, i Cellkemisk biologi .

Parkinsons sjukdom drabbar 10 miljoner människor världen över med progressivt förvärrade rörelsesvårigheter samt kognitiva och humörrelaterade symtom, som alla orsakas av degenerering av mellanhjärnans neuroner som producerar signalsubstansen dopamin. För den stora majoriteten av Parkinsonspatienter, deras sjukdom har ingen uppenbar genetisk eller miljömässig orsak, och det finns för närvarande ingen behandling för att förebygga eller bromsa sjukdomen. Befintliga läkemedel ökar endast tillfälligt dopaminsignaleringen för att mildra sjukdomens symtom, och kan leda till allvarliga biverkningar.

Under det senaste decenniet, forskning har visat att innan dopaminneuroner börjar degenerera, de slutar först göra dopamin, vilket tyder på att defekter i den molekylära vägen som producerar och lagrar dopamin kan vara en bov i cellernas slutliga död. En huvudmisstänkt i denna händelsekedja är transkriptionsfaktorn Nurr1, ett genaktiverande protein som är avgörande för överlevnaden av dopaminneuroner, och reglerar också många aspekter av deras dopaminproduktion och lagring. Forskning på genetiskt modifierade möss har funnit att för lite Nurr1 kan leda till Parkinson-liknande symtom, som kan botas genom att genetiskt höja Nurr1-nivåerna.

Forskare har länge misstänkt att öka Nurr1 med ett läkemedel på samma sätt kan bromsa eller stoppa utvecklingen av Parkinsons sjukdom hos människor, och Michael J. Fox Foundation, som stöder Parkinsons forskning, har listat det som ett av sina fem främsta prioriterade mål. Men hittills, mer än ett decennium av ansträngningar på denna front har misslyckats. Till skillnad från andra transkriptionsfaktorer, Nurr1 har inte den vanliga molekylära "fickan" som farmakologer vanligtvis letar efter när de designar nya läkemedel, får vissa att anta att ingenting naturligt binder Nurr1, vilket gör molekylen "odågbar".

Men England och hennes team resonerade att för att Nurr1 ska kunna utföra en av sina nyckelfunktioner - att upprätthålla korrekta nivåer av dopamin i neuroner - måste molekylen kunna känna av obalanserade dopaminnivåer och återställa homeostas till systemet baserat på någon kemisk signal. Om forskare kunde identifiera denna signal och replikera den med ett läkemedel, det kan leda till ett nytt "uppströms" tillvägagångssätt för att öka dopaminnivåerna hos patienter med Parkinsons sjukdom och potentiellt förhindra cellskador som utlöser dopaminceller att degenerera.

Genom omfattande tester, inklusive modellering av Nurr1s struktur på atomnivå, Englands lag visade att en molekyl som heter DHI, ett ämne som bildas när celler gör sig av med överskott av dopamin, binder till en tidigare oanad ficka på Nurr1. Ytterligare experiment visade att tillsats av DHI till celler i laboratorierätter och i levande zebrafisk ökade Nurr1-aktiviteten, stimulerande gener involverade i lagring och produktion av dopamin, exakt vad farmakologer har hoppats uppnå med ett Nurr1-inriktat läkemedel.

Även om DHI själv är för instabil och reaktiv för att vara en livskraftig läkemedelskandidat, författarna säger, upptäckten av hur det binder till Nurr1 har gett värdefulla ledtrådar för forskare som hoppas kunna utveckla läkemedel för att återställa korrekt dopaminbalans vid Parkinsons sjukdom, kan eventuellt bromsa utvecklingen av sjukdomen.

"Vi hoppas att dessa insikter kommer att leda till läkemedel som för första gången kan rikta in sig på de bakomliggande orsakerna till Parkinsons sjukdom, " sade England. "Men mer omedelbart, denna upptäckt kommer att göra det möjligt för oss att bättre förstå Nurr1s roll i de tidigaste stadierna av sjukdomen. Som alltid, med förståelse kommer hopp."