Ett protein som förändrar immunsystemet, kallat XCL1, utvecklades från en enformad förfader för hundratals miljoner år sedan. Nu, forskare vid Medical College of Wisconsin (MCW) upptäckte den molekylära grunden för hur detta hände. I processen avslöjade de principer som forskare kan använda för att designa specialbyggda transformatorer i nanoskala för användning som biosensorer, komponenter i molekylära maskiner, och till och med terapi. Resultaten publicerades idag i Vetenskap . Manuskriptets primära och seniorförfattare, respektive, är MCW-forskare Acacia Dishman, MD-Ph.D. studerande, och Brian Volkman, Ph.D., professor i biokemi.

Molekylära switchar kan användas för att upptäcka cancer, konstruera maskiner i nanoskala, och till och med bygga cellulära datorer. Många för närvarande tillgängliga molekylära switchar, dock, lita på transkription och översättning för att slå på, " och cellulär nedbrytning för att stänga av ", betyder att de fungerar långsamt och ibland oåterkalleligt. Att slå på dem är som att köra till affären, köpa en glödlampa, gå hem och skruva in den; och att stänga av dem är som att vänta på att glödlampan ska brinna ut. Forskningsinsatser inom området har därför ägnats åt att utveckla molekylära switchar som fungerar mer som att slå på en ljusströmbrytare, och av, och vidare igen. Ett sätt att bygga sådana switchar skulle vara att använda metamorfa proteiner:proteiner som kan anta mer än en distinkt 3D-form, även under identiska fysiologiska förhållanden. Men hittills har det varit svårt att definiera ett arbetsflöde för avsiktlig design av metamorfa proteiner som skulle kunna fungera som transformatorer i nanoskala optimerade för att utföra specifika biomedicinska funktioner.

Dishman och kollegor sökte inspiration från naturen för att förstå de molekylära principerna som behövs för att skapa proteiner som kan anta endera av två stabila former i jämvikt. De studerade utvecklingen av ett naturligt förekommande metamorft protein som heter XCL1, som utför två viktiga och distinkta funktioner i det mänskliga immunsystemet. En konformation spelar en roll för att direkt döda inkräktare som virus och bakterier, medan en sekund lockar dendritiska celler för att känna igen främmande antigener och döda cellerna, som cancerceller, presentera dem. Ser man tillbaka på evolutionär tid, MCW-teamet fann att XCL1 utvecklades från en gammal, enkelstrukturprotein. Sedan för ungefär 200 miljoner år sedan fick XCL1 kraften att förändra sin form. Genom att nollställa den exakta historiska tidpunkten när proteinet började skifta mellan två former, forskarna kunde dechiffrera den molekylära koden som gjorde det möjligt för de molekylära förfäderna till det mänskliga XCL1-proteinet att bli en transformator.

När du knäcker den här koden, Dishman, et al. har skisserat en "instruktionsmanual" för konstruktion av metamorfa proteiner. Dessa principer bör vara användbara i en mängd olika tillämpningar, från att utveckla biosensorer till att bygga maskiner i nanoskala. Det kan nu vara möjligt, till exempel, att designa en mikroskopisk biobot som innehåller ett transformatorprotein som fungerar som ett läkemedelsleveransvehikel:I en konformation som finns i cirkulationen, nyttolasten av cancerdödande läkemedel skulle förbli isolerad i lastbädden. När man närmar sig en tumör, signaler från cancercellerna skulle byta om det metamorfa proteinet till dess andra konformation, släpper ut läkemedlet exakt på tumörstället och undviker skador på normala vävnader som kan göra cancerpatienter sjuka.

"Det har varit en ära att arbeta med det här projektet, " säger Dishman, en doktorand på fjärde året i MCW:s utbildningsprogram för läkarforskare. "Våra upptäckter skingra några långvariga missuppfattningar om proteiner som byter veck och deras roll i evolutionär biologi. Dessa resultat tyder på att det kan finnas mycket mer formskiftande proteiner där ute i världen än vi någonsin förväntat oss. Det här projektet har varit i labbet i nästan ett decennium och det har varit givande att lösa några av de svåra frågorna om utvecklingen av XCL1. Brian gav mig friheten att följa idéer jag tyckte var intressanta och att berätta historien på ett sätt som utmanar normerna inom vårt område, och för det är jag tacksam. Jag är stolt över att få dessa resultat publicerade för det bredare forskarsamhället och hoppas att vi kan fortsätta att utveckla teknologier som direkt tillämpar dessa koncept till förmån för patienterna."

tillägger Volkman, senior författare och chef för MCW-programmet i kemisk biologi, "Akacias Vetenskap papper är kulmen på arbete som sträckte sig över många år. Det minskar inte hennes stora prestation att påpeka att andra begåvade människor lade grunden, och jag är tacksam för dem alla, speciellt Rob Tyler, som startade studien av XCL1 förfaderproteiner. Jag håller med Acacia om att hennes uppsats sannolikt kommer att bli ett viktigt landmärke för studiet av metamorfa proteiner. Hennes arbete visar att veckbyte inte är en biologisk olycka utan en egenskap som kan bevaras och optimeras över evolutionära tidsskalor. Jag förväntar mig att hennes tidning kommer att vila en alternativ syn på att metamorfa proteiner bara uppstår som tillfälliga, mellanliggande steg i uppkomsten av nya proteinstrukturer."