Ett forskargrupp ledd av Dr. Kenneth Verstraete i enheten för strukturbiologi vid VIB-UGent Center for Inflammation Research har upptäckt den tredimensionella strukturen och molekylära mekanismen för ATP-citratlyas (ACLY). Detta är ett centralt metaboliskt enzym, ett protein som påskyndar kemiska reaktioner, viktigt för produktion av fettsyror och kolesterol i människans lever. De rapporterade resultaten kan hjälpa till att rikta ACLY vid cancer och metabola sjukdomar som åderförkalkning. Strukturen för ACLY avslöjade också ett avgörande evolutionärt förhållande som radikalt förändrar vår förståelse av ursprunget till cellulär andning.

Organismer i alla livets riken är avgörande beroende av en molekyl som kallas acetyl-CoA som driver väsentliga biokemiska processer i celler, såsom produktion av fettsyror och kolesterol. Dock, acetyl-CoA är inte alltid lättillgängligt. För att producera det, enzymet ATP -citratlyas (ACLY) måste sätta igång en sekvens av kemiska reaktioner som involverar andra molekyler som citrat och koenzym A. Detta gör ACLY till en kritisk komponent för cellulär tillverkning av fettsyror och kolesterol, som har blivit ökända i vår uppfattning om mänsklig kost, och ändå är väsentliga molekyler för liv och cellintegritet. Dock, trots årtionden av forskning om den ACLY-drivna biosyntetiska cykeln och dess betydelse i många aspekter av fysiologi och sjukdom, den tredimensionella strukturen hos ACLY och dess roll som en biosyntetisk fabrik hade förblivit mycket dåligt förstått.

Nyhetsstudien, genomförd av forskargruppen samordnad av prof. Savvas Savvides (VIB-UGent Center for Inflammation Research), har gjort stora framsteg i förståelsen av ACLY och de reaktioner som det reglerar. Att lära sig mer om ACLY har varit mycket utmanande på grund av enzymets storlek och modulära karaktär. Genom att använda ett omfattande strukturellt tillvägagångssätt som gynnades av fruktbart samarbete med team från EMBL (Hamburg, Tyskland) och ISB-CNRS (Grenoble, Frankrike), VIB-forskarna kunde bestämma strukturer med hög upplösning av ACLY-enzymer över olika livsområden, inklusive människor. Sådana internationella samarbeten fortsätter att visa sig vara avgörande för banbrytande forskning. Enligt prof. Savvas Savvides:"Detta arbete är resultatet av stora samarbetsinsatser i en integrerad strukturbiologis anda och har förlitat sig på toppmoderna tillvägagångssätt och generös tillgång till europeiska synkrotronstrålningsanläggningar för strukturstudier. "

De rapporterade strukturella ögonblicksbilderna visade att ACLY kan anta distinkta strukturella tillstånd som en del av flerstegsreaktionsmekanismen som leder till bildandet av acetyl-CoA. Dessutom, forskarna gjorde nya evolutionära upptäckter om citratsyntas, det första enzymet i den oxidativa Krebs -cykeln. Denna cykel är ansvarig för produktion av energienheter i celler och är en av de mest grundläggande biokemiska vägarna på jorden. Teamet fann att citratsyntas utvecklades från en förfäder citryl-CoA-lyasmodul som fungerar i den omvända Krebs-cykeln som finns i ett brett spektrum av bakterier. Denna molekylära övergång-från citryl-CoA-lyas till citratsyntas-markerade ett viktigt steg i utvecklingen av metabolism på jorden och indikerar att den omvända Krebs-cykeln föregår den oxidativa Krebs-cykeln. Detta är en viktig evolutionär insikt som hade undvikit forskare i årtionden.

Dr Kenneth Verstraete förklarar:"Vårt tour-de-force strukturella utforskande av mekanismen och utvecklingen av ACLY som ett centralt metaboliskt enzym är redo att omforma vår förståelse av biokemi och kommer att underlätta ansträngningar att rikta mänsklig ACLY i utbredda metaboliska sjukdomar och cancer. "

ACLYs centrala roll i mänsklig metabolism inspirerade dess möjliga terapeutiska relevans. Till exempel, för att stödja tumörtillväxt visar många cancerceller en ökning av fettsyraproduktionen som beror på ACLY. Faktiskt, vid bröst- och lungcancer, man observerar en ökad aktivitet av ACLY. Vidare, ACLY i levern är ett terapeutiskt mål vid metaboliska störningar som präglas av höga nivåer av triglycerider i blodet och kolesterol. För närvarande, den mest avancerade ACLY-inriktade medicinska substansen är bempedoinsyra, som är under klinisk utvärdering som en lovande behandling för att sänka lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-kolesterol, den ”ohälsosamma” typen) i samband med åderförkalkning. Dr Verstraete och hans kollegor räknar med att de detaljerade strukturella och funktionella insikter de har bidragit med kommer att underlätta terapeutisk inriktning av mänsklig ACLY vid metabola sjukdomar och cancer.

Studien publiceras i Natur .