Forskare vid Scripps Research har identifierat en grupp små molekyler som förhindrar strukturella förändringar av proteiner som är roten till AL-amyloidos, en progressiv och ofta dödlig sjukdom.

De små molekylerna binder till immunglobulinproteiner, som spelar en viktig roll i kroppens immunförsvar, och sedan stabilisera subenheter av proteinet som kallas lätta immunglobulinkedjor. Bindning och stabilisering av de lätta kedjorna i sin naturliga form förhindrar dem från att felveckas och bilda de toxiska plack som finns hos patienter med AL-amyloidos.

Genom att märka lätta kedjor med fluoroforer och koppla formförändringar till klyvning av proteinas K, nästan en miljon små molekyler screenades för deras förmåga att förhindra de sjukdomsassocierade strukturella förändringarna med hjälp av fluorescenspolarisering. Genom att använda denna strategi som grund för en skärm med hög genomströmning och olika distinkta motskärmar för att eliminera artefakter, teamet upptäckte flera läkemedelskandidater med små molekyler som förhindrade lätta immunglobulinkedjor från att felveckas och aggregeras i ett provrör. Tillvägagångssättet, om framgångsrikt hos människor, kan förändra sjukdomsförloppet.

"Eftersom vi har identifierat immunglobulinets lätta kedjas bindningsställe för små molekyler som ger stabilisering genom kristallografi, vi tror att dessa fynd representerar en plan för att göra ett välbehövligt läkemedel för AL-amyloidos, " säger Scripps Research kemiprofessor Jeffery Kelly, Ph.D., som ledde forskningen. "Om vi ​​kan blockera aggregationen av nyligen utsöndrade lätta kedjor och förhindra att de bryts ned till aggregationsbenägna fragment, vi hoppas kunna bromsa eller till och med stoppa sjukdomsutvecklingen, speciellt för de patienter som uppvisar hjärtpåverkan."

Amyloidos är en sällsynt och sannolikt underdiagnostiserad sjukdom som tar många former. AL amyloidos, även kallad lätt kedja amyloidos, är den näst vanligaste systemiska amyloidsjukdomen, med några 4, 500 nya fall varje år i USA

Plasmacellerna hos personer med AL-amyloidos producerar en komponent av antikroppar som kallas lätta immunglobulinkedjor, ofta istället för antikroppar, som ett resultat av en plasmacellscancer. De lätta kedjorna felveckas och/eller klumpar ihop sig till små fibrer som är giftiga för organ. Över tid, dessa så kallade amyloidavlagringar stör successivt hjärtats sunda funktion, njurar, levern och andra delar av kroppen.

Gareth Morgan från Scripps Research, Ph.D., huvudförfattare till studien, betonar att AL-patienter med organinblandning, speciellt hjärtpåverkan, är ofta för sjuka för att tåla kemoterapi. Förhoppningen är att kinetiska stabilisatorer för lätta immunglobuliner ska kunna fungera som en första behandling för dessa patienter så att de i slutändan kan tolerera kemoterapi.

Scripps Research-teamets resultat visas i Proceedings of the National Academy of Sciences . Förutom att beskriva deras kinetiska stabiliseringsmetod för behandling av AL-amyloidos, forskarna säger att de föreställer sig en enkel metod för att identifiera de patienter som mest sannolikt skulle ha nytta av behandlingen.

Kelly säger att läkemedelsmekanismen som teamet identifierade är analog med ett annat läkemedel som också har sitt ursprung i Scripps Research:Tafamidis, som stabiliserar proteinet transtyretin för att behandla den vanligaste systemiska amyloidsjukdomen som påverkar hjärtat eller andra organ. Kelly uppfann tafamidis tillsammans med Evan Powers, Ph.D., för att behandla transtyretinamyloidoser. Nu ägs av Pfizer, tafamidis är godkänt i Europa under namnet Vyndaqel och skickades nyligen till FDA för godkännande i USA.

Nicholas Yan, en doktorand och medförfattare på studien, utvecklar nu mer potenta och selektiva kinetiska stabilisatorer för lätta immunglobuliner med läkemedelsliknande egenskaper för att användas på människor, studier som utförs i samarbete med Reji Nair, Ph.D., en postdoktor, även i samarbete med andra på Scripps Research.