I en studie med konsekvenser för framtiden för läkemedelsupptäckt, Forskare från Scripps Research visade att de kunde förvandla enkla kemikalier till unika 3D-strukturer som liknar de som finns i naturen-strukturer med önskvärda egenskaper för läkemedel.

I processen, de hittade en potentiell läkemedelsbly för inflammatorisk sjukdom, som nu utreds ytterligare. Forskningen visas i Naturkemi .

"Vi kunde börja med platta molekyler och använda en enda kemisk operation för att skapa mycket mer komplexa former, sådana som du kan förvänta dig av metaboliter av medicinska växter eller marina organismer, "säger Ryan Shenvi, Ph.D., Scripps Research kemiprofessor och seniorförfattare till studien. "I huvudsak, vi hittade ett sätt att överbrygga klyftan mellan det syntetiska utrymmet och naturprodukter, öppnar upp ett helt nytt område för att utforska potentiella läkemedel. "

Naturens fördel

Inom området för upptäckt av läkemedel, föreningar gjorda av naturen anses ha vissa fördelar jämfört med syntetiska molekyler, som skapas av enkla kemiska råvaror. Mycket av det har att göra med deras form:så kallade "naturprodukter" tenderar att ha komplexa, sfäriska 3D-strukturer som binder mer exakt med molekyler i kroppen, ger gynnsamma läkemedelsattribut som färre biverkningar.

Syntetiska molekyler som används i de tidiga stadierna av upptäckt av läkemedel, å andra sidan, är vanligtvis platta, enkla strukturer som är mer benägna att interagera brett med andra molekyler i kroppen. Dock, eftersom de är så enkla att skapa, de är mer tillgängliga för experiment. När forskare letar efter ett nytt läkemedel för att behandla en viss sjukdom, de kommer ofta att vända sig till bibliotek med miljontals syntetiska molekyler i hopp om att hitta en nål i höstacken.

"Men en större höstack betyder inte nödvändigtvis att du hittar fler nålar, "säger Shenvi." Det brukar bara betyda mer hö. "

Flyrande plattmark

Av denna anledning, Shenvi och hans Scripps Research lab har arbetat i flera år med att skapa nya verktyg för att "fly från flatland"-eller bygga bättre läkemedelskandidater än de platta molekylerna som dominerar traditionella läkemedelsscreeningsbibliotek. Den metod som beskrivs i Naturkemi förlitar sig på en överraskande kemisk reaktion som Shenvi -gruppen stötte på 2015.

"Ingen skulle ha förutspått att denna reaktion skulle fungera, "säger författaren Benjamin Huffman, en predoktor i Shenvis laboratorium. "Vi försökte till och med artificiell intelligensbaserad förutsägelsesteknik som för närvarande rullas ut."

Men eftersom experimentet skulle vara relativt snabbt, Huffman och Shenvi bestämde sig för att prova det ändå, testa det på enkla kemiska föreningar som kallas butenolider, som är biprodukter från raffineringsindustrin för majsolja. Till deras förvåning, föreningarna sammanfogades nästan omedelbart - deras elektronmoln gick samman för att bilda en ny molekyl med oväntad komplexitet. Den anmärkningsvärda reaktionshastigheten väckte deras intresse och föreslog en ovanlig drivkraft som kan visa sig vara allmän.

"Vårt nästa steg var att ta reda på om denna reaktion skulle fungera med andra molekyler som har olika egenskaper, "Säger Shenvi." Så, vi byggde en liten samling av dessa ovanliga konstruktioner. "

Varphastighetsomvandlingar

Inledande experiment visade att reaktionen har samma effekt på många olika typer av platta syntetiska molekyler, omvandla dem till önskvärda 3-D-former som ser ut som om de kunde ha producerats av en levande cell.

En stor del av studien försökte sedan förstå, i efterhand, hur reaktionen uppstod i första hand, vilket krävde samarbete med Kendall Houk, Ph.D., vid University of California, Los Angeles, och postdoktor Shuming Chen, Ph.D., i Houks lab. En utmaning var reaktionens hastighet; det hände oförklarligt snabbt, vilket gör de vanliga mätverktygen värdelösa.

Shenvi liknar reaktionen på "warp drive" i tv -serien Star Trek, vilket gjorde det möjligt för interstellära resenärer att nå nya rymdgränser snabbare än någonsin tidigare. Dock, denna kemiska varpdrift gör det möjligt för forskarna att utforska avlägsna regioners kemiska utrymme.

Redan, tillvägagångssättet har visat upp en potentiell ny läkemedelsbly:en förening som hämmar uttrycket av ett protein som är känt för att spela en roll vid autoimmuna sjukdomar.

Efter att ha överlämnat sammansättningssamlingen till Calibrs screeninganläggning med hög kapacitet, en av molekylerna identifierades omedelbart av Scripps Research -personalens forskare Emily Chin, Ph.D., och professor Luke Lairson, Ph.D., av kemiavdelningen, för dess förmåga att verka på en cellsignaleringsväg som kallas cGAS/STING. Denna väg spelar en nyckelroll vid inflammation och är inblandad i autoimmuna sjukdomar. Lairson- och Shenvi -laboratorierna fortsätter att undersöka den möjliga ledningen.

"Vi tar nu ett steg tillbaka för att noggrant analysera kemin och se om vi kan utöka denna typ av resultat till andra områden, "Shenvi säger." Vårt mål är att suddas ut gränsen mellan syntetiskt och naturligt produktutrymme och möjliggöra upptäckt av nya sjukdomsrelevanta mekanismer. "

Författare till studien, "Elektroniska komplementaritetstillstånd hindrar butenolid -heterodimerisering och upptäckt av nya cGAS/STING -vägantagonister, "är Benjamin J. Huffman, Shuming Chen, J. Luca Schwarz, R. Erik Plata, Emily N. Chin, Luke L. Lairson, K. N. Houk och Ryan A. Shenvi.