Att länka terapeutiskt aktiva molekyler till specifika antikroppar kan hjälpa till att styra dem till deras utsedda mål och minimera biverkningar – särskilt vid behandling av tumörer. I journalen Angewandte Chemie , forskare har nu beskrivit nya konjugat gjorda av antikroppar och en kinesinspindelproteinhämmare. Att ändra länken mellan de två komponenterna gör det möjligt att ställa in aktiviteten hos detta cytostatiska läkemedel, som är effektiv mot en bred palett av cancer.

Läkemedel måste vara mycket effektiva, men relativt fri från biverkningar. Detta är särskilt viktigt vid cancerbehandling, eftersom de cytostatika som används stör regleringsmekanismerna för alla celler i kroppen, orsakar symtom som nedsatt immunförsvar, håravfall, och illamående. Behandlingar syftar därför till att introducera cytostatika direkt i tumörceller innan de utlöser deras toxiska effekt. Ett av sätten att uppnå detta är att fästa så små läkemedelsmolekyler till en antikropp för att göra ett konjugat. Den överbryggande komponenten, kallas länken, måste hålla ihop konjugatet så länge det cirkulerar i blodet. Antikroppen binder specifikt till bindningsställen (antigener) som är särskilt många på ytorna av riktade tumörceller. Dockning av antikroppen utlöser upptag av konjugatet inuti cancercellerna. Där, läkemedlet frisätts av enzymer för att utföra sin destruktiva uppgift specifikt på cancercellen. Friska celler förblir i stort sett opåverkade.

Antalet cytostatika som framgångsrikt har införlivats i sådana antikroppskonjugat har hittills varit begränsat. Forskare under ledning av Hans-Georg Lerchen (Bayer AG) har nu provat detta med ett cellgift som använder en annan mekanism än klassiska cytostatika för att angripa cellcykeln. Det är en ny pyrrolbaserad hämmare av kinesin spindelprotein (KSP). KSP spelar en nyckelroll i centrosomseparation under celldelning. Blockering av detta steg orsakar en stark antitumöreffekt. Även mycket låga doser av inhibitorn var mycket effektiva mot en bred palett av cancercellinjer. Lerchen och hans medarbetare har visat att denna teknik kan användas för att göra högaktiva antikroppskonjugat. Användning av olika antikroppar tillåter dem att rikta in sig på en mängd olika typer av tumörer.

Forskarna kunde koppla inhibitorn vid en mängd olika fästpunkter med stabila länkar till antikroppen och därigenom hindra för tidig splittring. Endast inuti tumörcellerna, konjugaten metaboliseras av enzymer, släpper hämmaren. Variation av linkern tillåter kontrollerad variation av de resulterande inhibitormolekylerna så att deras aktivitet kan skräddarsys till specifika krav. Inhibitorer som inte kan drivas ut från cellerna ackumuleras i tumörcellerna, förlänger sin aktiva period. Inhibitorer som kan drivas ut kan komma in i närliggande tumörceller, vilket är särskilt användbart vid behandling av tumörer som innehåller ett heterogent mönster av antikroppsbindningsställen.

De nya konjugaten är mycket effektiva in vitro och visade sig vara effektiva i tumörmodeller för olika indikationer in vivo. I experiment med möss ledde de till fullständig remission av en mänsklig blåstumörmodell - med minimala biverkningar.