Resistens mot malariabehandling kan undvikas genom att studera hur resistens utvecklas under läkemedelsutveckling, enligt en ny tidning publicerad i Cellkemisk biologi .

I en studie ledd av Tony Holders labb vid Crick och Ed Tates satellitlabb vid Crick och hans labb vid Imperial College London, forskare genererade malariaparasiter som är resistenta mot en lovande ny klass av kandidatläkemedel mot malaria. Genom att analysera de strukturella förändringarna bakom motståndet, de identifierade nya föreningar som var immuna mot denna resistensmekanism.

Deras resultat kan utgöra grunden för nästa generation av kombinationsterapier, som är akuta nödvändiga för att motverka framväxande utbredd motstånd mot befintliga behandlingar.

"Evolutionärt motstånd mot frontlinjebehandling är oundvikligt, det är bara en fråga om tid, säger Tony Holder, Gruppledare på Crick och senior författare av tidningen. "Genom att faktorisera resistensstudier i tidig läkemedelsdesign, vi kan skydda oss från motstånd under de kommande åren. Istället för att stå på baksidan, vi kan planera för och förhindra motstånd."

Tvärvetenskaplig vetenskap

Malaria är fortfarande en av världens mest förödande infektionssjukdomar, kräver hundratusentals liv varje år. Teamet satte sig för att studera resistensmekanismer i den dödligaste malariaparasiten, Plasmodium falciparum.

I P. falciparum, "NMT"-enzymet är avgörande för en rad funktioner inklusive att invadera mänskliga röda blodkroppar, där parasiterna delar sig och förökar sig. Föreningar som blockerar detta enzym utvecklas för närvarande i hopp om att de skulle kunna utgöra grunden för nya läkemedel mot malaria.

I den här studien, laget upptäckte naturligt motstånd hos några P. falciparum -parasiter i labbet efter bara några veckors administrering av NMT -hämmare. Genom att jämföra den genetiska sammansättningen av de resistenta och icke-resistenta stammarna, de kunde upptäcka en liten mutation. Genom att använda genredigering, de bekräftade att mutationen var ansvarig för det förvärvade motståndet.

Med hjälp av röntgenkristallografi, forskarna visualiserade den strukturella förändringen som mutationen orsakade. Att använda sig av expertis i Crick-GSK LinkLabs, teamet använde dessa strukturella insikter för att identifiera föreningar som riktar sig mot en annan del av parasiten NMT-enzymet, och undviker därför samma motståndsmekanism ..

"Med ett tvärvetenskapligt förhållningssätt, vi kunde identifiera föreningar som undviker parasitresistens, gör dem till idealiska kandidater för en potentiell kombinationsbehandling mot malaria, " förklarar Anja Schlott, gemensam Crick/Imperial Ph.D. student och första författare till tidningen.

Vidare implikationer

Även om studien var fokuserad på malariaparasiten P. falciparum, NMT-hämmare – och potentialen för resistens – är också relevanta för ett brett spektrum av parasiter och svampar. Att identifiera kombinationer av föreningar som kan fungera tillsammans med NMT-hämmare kommer att vara ett viktigt steg för att bekämpa utvecklingen av resistens i många infektionssjukdomar.

"Vår metod att studera resistensmekanismer under läkemedelsutveckling har omfattande tillämpningar inom medicinsk vetenskap, inklusive att övervinna kemoterapiresistens vid cancer", säger Ed Tate, Professor i kemisk biologi vid Imperial College London, som driver ett satellitlabb på Crick, och senior författare av tidningen.

"Projektet möjliggjordes endast tack vare en unik kombination av expertis inklusive parasitologi, kemisk biologi och läkemedelsupptäckt från alla våra samarbetspartners."