En schematisk framställning av verkningsmekanismen för metall-organiska trefoil-knutar. Internaliserad via aktiv mekanism, i den sura miljön hos cancerceller, knutarna faller isär och utlöser toxicitet via bildandet av reaktiva syrearter (ROS). Upphovsman:Jumaanah Alhashemi
Forskare från NYU Abu Dhabis (NYUAD) kemiprogram och kollegor från universitetets biologiprogram har utvecklat och studerat den biologiska aktiviteten hos fem nya, metallorganiska hybridknutna molekyler, kallad metall-organiska trefoil knop (M-TK). Dessa molekyler kan effektivt leverera metaller till cancerceller, som visar potentialen att fungera som en ny kategori av cancer mot cancer.
I en studie publicerad i tidskriften Kemisk vetenskap , NYUAD forskare Farah Benyettou och Thirumurugan Prakasam från Trabolsi Research Group, ledd av NYUAD docent i kemi Ali Trabolsi, rapportera att dessa nanoskaler, vattenlösliga M-TK visade hög styrka in vitro mot sex cancercellinjer och in vivo i zebrafiskembryon. Zebrafiskrelaterade studier utfördes av NYUAD Postdoc Associate Anjana Ramdas Nair från Sadler Lab.
M-TK:erna, genererad av metallmallad självmontering av ett enkelt par kelaterande ligander, tolererades väl in vitro av icke-cancerceller men var betydligt starkare än cisplatin, en vanlig kemoterapimedicin, i både mänskliga cancerceller-inklusive de som var cisplatinresistenta-och i zebrafiskembryon. I odlade celler, M-TK introducerar reaktiva syrearter (ROS) som skadar mitokondrier hos cancerceller, men inte kärn -DNA eller plasmamembran.
"Cytotoxiciteten och det breda utrymmet för strukturell variation av M-TK indikerar potentialen hos syntetiska metall-organiska knutar som ett nytt kemiskt område för farmaceutisk design och utveckling, "sa Trabolsi." Det finns ett betydande löfte om att utveckla nya cancerterapier som kan komplettera de befintliga cellgiftsalternativen som för närvarande används för att behandla nästan hälften av alla cancerpatienter som genomgår kemoterapi. "
En illustration av hur dessa knutna metallorganiska molekyler internaliseras av en cancercell, utlöser en biologisk aktivitet som cancercellen inte kan hantera och motstå, gör att den (cancercellen) dör. Upphovsman:Jumaanah Alhashemi
M-TK:erna syntetiserade av NYUAD Research Scientist Thirumurugan Prakasam från Trabolsi Research Group hittades, i många fall, att ha större styrka än vad som tidigare har rapporterats för cisplatin och andra metallkomplex, förklarar NYUAD Research
Forskaren Farah Benyettou. De viktigaste leveransvägarna var makropinocytos och både caveolin- och klatrinförmedlad endocytos, som alla är mer aktiva i cancerceller än i normala celler. Cisplatin och andra små molekyler tränger igenom celler genom diffusion, som är mindre cancerselektiv in vitro. Forskarna antar att molekylerna de har utvecklat är mindre giftiga för friska celler eftersom de är internaliserade mindre.
I nästa steg i utvecklingen av M-TK, forskningsinsatser kommer att fokusera på verkningsmekanismen för M-TK:erna för att avgöra om deras ROS-medierade toxicitet involverar specifika intracellulära mål.
Dessa fynd bekräftar livskraften att studera effekterna av dessa föreningar på hela ryggradsdjur, eftersom M-TK tolererades väl av zebrafiskar och verkade selektivt attackera delande celler.
