Antibiotika räddar otaliga människoliv - modern medicin utan dem är ofattbar. Den största andelen i volym av industriellt producerade antibiotika idag är cefalosporiner, strukturella varianter av det första antibiotikumet, penicillin. Tyvärr, deras produktion genererar en avsevärd mängd avfallsprodukter, några av dem är tveksamma. I European Journal of Organic Chemistry , forskare har nu visat att en nyutvecklad, mer ekologisk syntetisk väg är lämplig för produktion av en mängd olika cefalosporinantibiotika.

Penicillin är bland ß-laktamantibiotika, en klass av ämnen vars gemensamma komponent är en laktam, en fyrledad ring bestående av en kväveatom och tre kolatomer, varav en är bunden till en syreatom genom en dubbelbindning. Cefalosporiner, den näst viktigaste underklassen av ß-laktamantibiotika, innehåller ett bicykliskt system av ß-laktamringen och en sexledad ring av svavel, kväve, och kolatomer. De olika terapeutiskt användbara läkemedlen i denna klass skiljer sig åt i sina sidokedjor, som kan fästas på olika platser på grundramen.

Produktionen av cefalosporinantibiotika är en semisyntetisk process. En jäsning ger först cefalosporin C , som sedan delas enzymatiskt för att bilda 7-aminocefalosporansyra (7-ACA). Olika läkemedel produceras sedan från 7-ACA genom kemiska synteser. Produktion av tredje generationens cefalosporinantibiotika innefattar bindning av en aminogrupp (en kvävehaltig grupp) av laktamringen till en byggsten baserad på (Z)-(2-aminotiazol-4-yl) metoximinoättiksyra. Både produktionen av denna reaktant och bindningsreaktionen är ekologiskt ogynnsamma eftersom de resulterar i stora mängder tvivelaktiga avfallsprodukter. Dessa bildas eftersom en mängd olika reagens behövs för aktivering, för att skydda grupper som inte ska reagera, och för själva kopplingen, beroende på vilket läkemedel som produceras.

Ett team som leds av Harald Gröger (Bielefeld University, Tyskland) samarbetade nyligen med Provadis School of International Management and Technology och tillverkaren av generiska läkemedel Sandoz GmbH (Kundl, Österrike) för att utveckla ett intressant alternativ för denna typ av amideringsreaktion, och använde den för att göra cefotaxim. Nyckeln till deras framgång var användningen av tosylklorid, en etablerad, billigt kopplingsreagens, i kombination med metanol som ett oproblematiskt lösningsmedel. Den enda biprodukten är toluensulfonylsyra, vilket är mer attraktivt ur toxikologisk synvinkel eftersom det varken kräver skyddsgrupper eller aktivatorer som kan bilda avfallsprodukter. "Detta är en mycket fördelaktig process när det gäller atomekonomi, säger Gröger. Atomekonomi tar hänsyn till andelen atomer i utgångsmaterialen som faktiskt överförs till produkterna i en kemisk reaktion.

Forskare vid Bielefeld University och Sandoz GmbH, en ledande producent av antibiotika, har nu kunnat visa att deras amideringsmetod i allmänhet är lämplig för produktion av tredje generationens cefalosporinantibiotika. I ett forskningsprojekt finansierat av Deutsche Bundesstiftung Umwelt (DBU, Tyska miljöfonden), de syntetiserade framgångsrikt tre ytterligare cefalosporinantibiotika:cefpodoxim, cefpodoxim proxetil, och en föregångare till ceftazidim. Trots icke-optimerade reaktionsförhållanden, deras avkastning på 82 till 95 procent är mycket hög.

"Det är särskilt anmärkningsvärt att många olika funktionella grupper på olika positioner på de 7-ACA-baserade utgångsmolekylerna tolereras, "säger Gröger." Vår ekologiskt och ekonomiskt fördelaktiga syntetiska väg ger möjlighet till bred tillämpning i industriell produktion av cefalosporinantibiotika. "