RIKEN-forskare har utvecklat en lovande metod för att leverera ett läkemedel till cancerceller utan att påverka omgivande vävnader, involverar en smart kombination av ett artificiellt metalloenzym som skyddar en metallkatalysator, och en sockerkedja som leder metalloenzymet till de önskade cellerna.
Inom området organisk syntetisk kemi, många metallkatalysatorer har utvecklats med kapacitet att syntetisera molekyler som läkemedel och funktionella material. Nyligen, forskare har börjat fokusera på kemiska reaktioner i levande kroppar katalyserade av övergångsmetaller — grundämnen som tillhör grupperna tre till 11 i det periodiska systemet. Dock, de har stött på svårigheter:Övergångsmetallkatalysatorer släcks lätt – vilket betyder att de inaktiveras av ämnen som antioxidanter – så det har varit svårt att få dem att utföra kemiska reaktioner i verkliga organismer.
Det internationella forskarteamet inklusive chefsforskaren Katsunori Tanaka från RIKEN Cluster for Pioneering Research och RIKEN Baton Zone Program och specialpostdoktor Kenward Vong utvecklade ett artificiellt metalloenzym som innehåller en metalljon och som kan rädda jonen från att släckas, gör det möjligt för den kemiska reaktionen att äga rum in vivo. Metalljonen i detta fall var rutenium, som katalyserar en "pro-drug" till umbelliprenin, en växthärledd förening som är känd för att ha anti-canceraktivitet. Ytterligare, genom att fästa en socker "leveranstagg" på ytan av det artificiella metalloenzymet, de kunde rikta det specifikt till cancerceller där läkemedlet behövdes.
För att utföra arbetet, gruppen arbetade med ett protein som heter humant serumalbumin, som är rikligt i människokroppen. Forskarna introducerade en ruteniumkatalysator i den hydrofoba "fickan" inuti proteinet. De fann att in vitro, ruteniumet kunde utföra kemiska reaktioner. "Vi blev positivt överraskade över att vårt nyutvecklade metalloenzym fungerade bra i närvaro av glutation, en antioxidant som är riklig i faktiska celler och kan inaktivera rutenium. Detta berättade för oss att ruteniumkatalysatorn är väl skyddad från hydrofila komponenter som glutation i albuminmolekylens hydrofoba ficka, medan hydrofoba föreningar kan komma i kontakt med katalysatorn i fickan och genomgå katalys, " säger Tanaka, som ledde gruppen.
Efter att ha fastställt att katalysen skulle fungera, forskarna modifierade ytan av albumin, fästa sockerkedjor som gjorde att det kunde transporteras till specifika celler av intresse. Målceller känns igen av mönstret av sockerkedjor. Gör detta, de levererade framgångsrikt katalysatorn till cancerceller, och använde det för att producera umbelliprenin, som de fastställde faktiskt hade cytotoxiska effekter på cancercellerna.
"Vi bekräftade att metoden vi utvecklade kan tillämpas på metallkatalyserade reaktioner med andra katalysatorer som guld, och det artificiella metalloenzymet kan allmänt användas in vivo, ", tillägger Tanaka. "Om övergångsmetallkatalys kan utföras på specifika organ eller sjuka celler i kroppen, det kommer att tillåta oss att snabbt och stabilt syntetisera droger där, minimera biverkningar. Våra resultat kan bli en nyckel i kampen mot sådana sjukdomar. Vidare, vi kan överväga att använda andra naturliga föreningar, som visar stark anti-canceraktivitet men inte har använts hittills. Vi har öppnat en dörr till en ny era där vi kan syntetisera och aktivera naturliga kemiska föreningar i verkliga organismer."
Studien redovisas i Naturkatalys .
