Under den tid det tar för en Amazon Prime-leverans att anlända, celler som skadats av kemoterapi kan nästan helt fixa sitt viktigaste DNA. Det är åtminstone fallet i levern på möss, enligt en ny studie.

Ett team av forskare under ledning av Nobelpristagaren Aziz Sancar fann att DNA som skadats av det flitigt använda kemoterapiläkemedlet cisplatin för det mesta är bra som nytt i icke-cancerös vävnad inom två dygnscykler, eller två dagar. Resultaten publicerade i Journal of Biological Chemistry skulle kunna informera utvecklingen av kronokemoterapier – strategier som syftar till att administrera kemoterapiläkemedel vid tillfällen som maximerar tumörskador och samtidigt minimerar biverkningar.

Cisplatin är ett förstahandsläkemedel för många cancerformer, men det åtföljs ofta av allvarliga biverkningar inklusive njurar, lever- och perifer nervskada. Eftersom cisplatin dödar celler, cancer eller annat, genom att skada deras DNA, Sancar och hans team syftade till att avslöja mönstret för DNA-reparation i friska celler, vilket kan avslöja när det kan vara bäst att administrera cisplatin. I normala celler, dygnsklockan driver rytmen av DNA-reparation, men detta är inte fallet i tumörer.

"De flesta cancerformer har inte en fungerande klocka och så, i princip varje gång det är bra för den normala vävnaden, du kan drabbas av cancer, sa Sancar, professor i biokemi och biofysik vid University of North Carolina School of Medicine.

I en tidigare studie, Sancars team gav en första titt på DNA-reparation över hela djurs genom (möss i det här fallet), avslöjar två mekanismer för dygnskontrollerad DNA-reparation.

De fann att för vissa gener, transkription – under vilken skadat DNA känns igen och lappas upp – var rytmisk och kontrollerad av dygnsklockan. Transkriptionsmönstret var specifikt för varje gen, med reparation som toppar vid olika tidpunkter på dygnet. För det återstående DNA som inte transkriberades, reparationen var mindre effektiv men också klockstyrd, och maximal reparation skedde mellan klockan 16.00. och 18.00, sa Sancar.

De undersökte DNA två timmar efter injicering av cisplatin i detta tidigare experiment, men i deras nya arbete i JBC, Sancars team ville studera återvinningen av DNA efter administrering av cisplatin på en mer kliniskt relevant tidsskala.

"Vi rekapitulerar vad som har gjorts hos patienter eftersom man hos patienter ger cisplatin (intravenöst) antingen varje vecka, 10 dagars eller två veckors intervall. Så man ger en dos och låter sedan patienten återhämta sig i någon vecka och ger sedan den andra dosen. Och så vi ville veta vad som händer under dessa långa perioder, sa Sancar.

Teamet använde en teknik som utvecklats i deras labb, känd som XR-seq, för att fånga och sekvensera fragment av skadat DNA från möss injicerade med cisplatin. Under 70 dagar, de producerade kartor som visar var och när DNA fixerades vid upplösningen av en enda nukleotid.

De fann att DNA från transkriberade gener var nästan helt lagad i två dygnscykler, sa Sancar. Återställande av dessa gener utgjorde huvuddelen av reparationen under de första 48 timmarna men efteråt, reparation av icke-transkriberat DNA blev dominant och fortsatte i veckor.

Den återstående skadan i icke-transkriberat DNA är inte skadlig i normala celler som inte replikerar, sa Sancar. Men för cancerceller som delar sig okontrollerat, denna skada kan leda till celldöd.

Denna nya information om tidtabellen för DNA-reparation kan så småningom hjälpa utformningen av framgångsrika kronokemoterapier, men innan denna information övervägs på kliniken, ytterligare experiment behövs, sa Sancar.

Sancar själv arbetar redan med onkologer, utvärdera nya cisplatinkurer hos möss implanterade med mänskliga tumörer för att hitta en behandling som minskar toxiciteten i normal vävnad samtidigt som de drabbar cancer hårt.