Universitetet i Groningen professor i drogdesign, Alexander Dömling, har utarbetat en metod för att snabbt syntetisera tusentals nya molekyler och utvärdera deras egenskaper som potentiella droger. I ett papper publicerat av Vetenskapens framsteg den 5 juli, han visar att denna metod fungerar bra när den tillämpas på boronsyrakemi, en viktig teknik inom syntetisk organisk kemi. Studien producerade också en hämmare av fosfataset MptpB, en virulensfaktor för Mycobacterium tuberculosis, som tidigare hade ansetts vara ett "odugligt" mål.

"Vi använder en miniatyriserad teknologi för att utföra organisk kemi i nanoliterskalan för läkemedelsupptäckt, ", förklarar Dömling. "Detta gör att vi kan skapa ett stort antal varianter av läkemedelskandidater och screena dem för de egenskaper som krävs i ett system med hög genomströmning." Han kallar systemet som han presenterade tidigare i år för "utan motstycke" för organisk kemi:"Detta fältet har ännu inte anammat de högkapacitetsmetoder som är vanliga på andra håll."

Byggklossar

Dömling använder akustisk dispensering, en teknik som introducerades inom cellbiologi och biokemi i mitten av 2000-talet. Reagenser lagras i små brunnar i källplattorna. Ultraljudspulser används för att skjuta en liten, nanoliter droppe upp från brunnarna till en annan brunn på en inverterad platta ovanför den, den så kallade destinationsplattan. Den lilla droppen fastnar vid denna nya brunn. Ett datoriserat system placerar destinationsplattan för att samla fyra olika reaktanter, var och en med olika kemiska byggstenar. Dessa lämnas sedan att reagera med varandra.

"Denna metod tillåter oss att snabbt syntetisera tusentals variantmolekyler genom att använda ett stort antal lite olika byggstenar, " säger Dömling. För en molekyl gjord av fyra byggstenar, med 1, 000 versioner för varje, antalet olika molekyler du kommer att få är 1012. "Med vanliga metoder inom organisk kemi, detta skulle ta omöjligt lång tid att syntetisera och bedöma. "

One-pot approach

I Dömlings system, ett stort antal varianter produceras i nanolitervolymer i brunnarna. Dessa brunnar provtas sedan och analyseras med masspektrometri, för att se om den önskade molekylen har producerats. "Detta är vår kvalitetskontroll, och den ger också information om byggstenarnas reaktivitet." Slutligen, de syntetiserade molekylerna testas för en erforderlig egenskap.

I två tidigare publicerade tidningar, Dömling beskrev denna metod för syntes av isokinolin och indolderivat. Nu, han visar att metoden även fungerar för boronsyrakemi, som har blivit ett mycket viktigt verktyg inom organisk kemi. Boronsyror används som mellanprodukter för att skapa olika kolbindningar och är också av intresse som potentiella proteininhibitorer.

I denna nya studie, Dömling och hans medarbetare visar att borsyrareaktionerna fungerar bra. "Vi använder ett tillvägagångssätt i en pott med milda förhållanden. Detta har den extra fördelen att inga skyddsgrupper behövs för boronsyran, vilket gör syntesen lättare." Som projektledarna Dr Neochoritis och Dr Shaabani förklarar, traditionellt, boronsyrasyntes är sekventiell, syntetiskt krävande och tidskrävande.

Tuberkulos

Studien visar också att nanomolreaktionerna kan skalas upp till millimolmängder, ger bra avkastning. Screeningen av slutprodukterna i destinationsplattorna leder till en intressant förening som fungerar som en hämmare av fosfataset MptpB, en virulensfaktor för Mycobacterium tuberculosis. "Tills nu, denna klass av fosfataser har ansetts vara oduglig på grund av dess högt laddade aktiva plats."

Sammanfattningsvis, de nya experimenten visar att en-kärlsreaktionen med borsyra under milda förhållanden i nanomolskala har en hög framgångsgrad och ger goda skördar. "Vi tror att vårt tillvägagångssätt kommer att öka tillgängligheten för borsyrans kemiska utrymme markant för applikationer inom syntes, kemisk biologi, och upptäckt av droger, " säger Dömling. Resultaten visar också att high-throughput-metoden fungerar för olika kemiska reaktioner. "Vårt långsiktiga mål är att utveckla detta till ett automatiserat system där artificiell intelligens används för att förfina och optimera läkemedelskandidater."