Rice University kemister utvecklade en syntetisk väg till azetidiner, molekyler som exponerar kväveatomer som fungerar som prekursorer till läkemedelsdesign. Kredit:László Kürti/Rice University
Rice University kemister vill göra en poäng:Kväveatomer är för kvadrater.
Kvävena är poängen. Rutorna är ramarna som bär dem. Dessa molekyler kallas azetidiner, och de kan användas som byggstenar i läkemedelsdesign.
Rice lab av kemisten László Kürti introducerade sina azetidiner i en Angewandte Chemie papper. Labbets mål är att etablera ett bibliotek av ställningar för farmaceutisk design genom enkel syntes av en klass av molekyler som tidigare var svåra att hitta i naturen och mycket svåra att kopiera.
Azetidiner förekommer redan i flera läkemedel och är lovande komponenter i utvecklingen av behandlingar för neurologiska sjukdomar som Parkinsons sjukdom, Tourettes syndrom och uppmärksamhetsstörning, enligt forskarna.
Så det finns ett värde i att göra en fasta, billig syntetisk väg till azetidiner med oskyddade kväveatomer som kallas NH-azetidiner - NH för kväve och väte - som först hittades i flera typer av Stillahavssvampar och som på senare tid har tillverkats i mödosamma laboratorieprocesser.
Rice-studenterna Nicole Behnke och Kaitlyn Lovato, huvudförfattare till tidningen, lärde sig snabbt varför det finns så få referenser till syntetiska NH-azetidiner i den vetenskapliga litteraturen.
Det krävdes mer än 250 experiment för att eleverna skulle optimera sin process, som tar cirka 24 timmar, inklusive produktrening. Azetidinmolekyler finns i många konfigurationer, men de delar alla det fyrkantiga motivet, en fyratomig "ring" som innehåller en kväveatom och tre kolatomer. Denna ring är heterocyklisk – det vill säga den innehåller minst två olika element.
Kürti noterade att den kvadratiska ringen alltid är ansluten till en annan ring via en delad kolatom, en struktur som kallas spiroazetidin. På det här sättet, de två ringarna är vinkelräta mot varandra, ytterligare isolering av det mycket reaktiva kvävet för tillgång för kemister. Kvävet i rislabbets variationer var ofta, fast inte alltid, parat med ett väteatoms "lock" som fortfarande tillåter kvävet att reagera med externa medel.
En modell visar ett exponerat blått kväve i en fyrledad ring, den aktiva delen av en azetidinmolekyl. Rice University forskare syntetiserade molekylen för att förenkla processen för läkemedelsdesign. Kredit:Jeff Fitlow/Rice University
"Dr. Kürti inspirerades av mekanismen i en syntetisk process som kallas Kulinkovich-reaktionen, som används för att göra treledade helt kol-ringar, kallas cyklopropaner, som har heteroatomen (kvävet eller syret) på utsidan, sa Lovato.
"När vi började titta på att göra fyraledade azetidiner, vi fann att de flesta av dem inte hade NH-strukturerna, " sa hon. "De kända syntetiska metoderna ger övervägande azetidiner där ringkväveatomen är kopplad till ett kol utanför ringen, men NH-anslutningen var svår att komma åt direkt. Om det finns ett kol där, kvävet anses skyddat, men att ha vätet där lämnar det fritt att delta i ytterligare reaktioner."
"När du gör denna NH heterocykel, du har flexibiliteten att lägga vad du vill på kvävet, sade Kürti. Eller lämna det som det är.
Ett titanreagens visade sig vara en viktig mellanhand i den kemiska reaktionen, så att det går snabbt. "Detta metallkomplex förmedlar den övergripande transformationen, och det är väldigt bra eftersom titan är giftfritt och mycket rikligt, " han sa.
"Det är kommersiellt tillgängligt och billigt, " sa Behnke. "Om vi inte har titan tillsatt i kolven, reaktionen fungerar inte."
Rice-teamet patenterade inte processen, sa Kürti. "Verkligheten är att syntetiska organiska kemister i akademin kan bidra mycket till biomedicinska vetenskaper och läkemedelsupptäckten när vi utvecklar en ny mekanism eller reaktion, " han sa.
"Bioteknik- och läkemedelsföretag kan använda produkterna från dessa reaktioner för att bygga strukturellt olika sammansättningsbibliotek och snabbt testa dem för biologiska aktiviteter mot olika cancercellinjer, patogener eller andra viktiga biokemiska sjukdomsvägar som de har analyser för, "Sade Kürti. "När de har tillgång till nya kärnstrukturer som dessa spiroazetidiner, det är upp till medicinska kemister att bestämma vilka olika funktioner de vill lägga till."
Muhammed Yousufuddin, en lektor i kemi vid University of North Texas i Dallas, är medförfattare till tidningen. Kürti är docent i kemi.
Rice University, National Institutes of Health, National Science Foundation (NSF), Robert A. Welch Foundation, Amgen Young Investigators Award, Biotage Young Principal Investigator Award och ett NSF Graduate Research Fellowship stödde forskningen.
