Forskargruppen av Nuno Maulide från fakulteten för kemi vid universitetet i Wien har, i samarbete med forskningscentret för molekylär medicin (CeMM) vid den österrikiska vetenskapsakademin, uppnådde syntesen av ett potentiellt immunsuppressivt medel genom modifiering av en naturligt förekommande förening. I denna strävan, forskarna har använt ett maskeringsknep för att "gömma" en reaktiv art inuti målmolekylen. Resultaten publicerades nyligen i den berömda Journal of the American Chemical Society .

Den kemiska fascinationen av naturliga produkter

Kemister har länge haft en fascination för naturen. "Naturen är en fantastisk kemist, " förklarar Nuno Maulide, Professor i organisk kemi vid universitetet i Wien och årets österrikiska vetenskapsman 2018, "speciellt eftersom det har haft miljontals år på sig att fullända ett kemiskt maskineri som är oöverträffat i sin komplexitet och effektivitet."

Särskilt fascinerande är de så kallade "naturprodukterna". Dessa är ämnen som produceras av levande organismer, för de mest olika funktionerna:försvar, avkänning, signal, bland andra. Till exempel, en växt som är hotad av en viss parasit kan utvecklas, genom evolutionen under en period av många tusen år, förmågan att producera vissa klasser av kemikalier som antingen kan döda eller åtminstone stöta bort den nämnda parasiten. Naturprodukter har ofta en mycket sofistikerad kemisk struktur och är artspecifika, dvs. de produceras endast av en utvald art av organismer.

FR-molekylerna:naturprodukter med speciella egenskaper

År 2003, ett japanskt företag rapporterade isoleringen av 3 naturliga produkter från mikroorganismen Pseudomonas fluorescens, de så kallade "FR-molekylerna" (jfr figur 1). Anmärkningsvärt var deras komplexa kemiska struktur men också deras mycket intressanta immunsuppressiva egenskaper. Immunsuppressiva läkemedel används i stor utsträckning vid behandling av allotransplantatavstötningar och autoimmunassocierade sjukdomar. Även om en rad sådana läkemedel har utvecklats och används kliniskt, nästan alla av dem har allvarliga biverkningar och begränsningar. Sökandet efter nya immunsuppressiva medel med ett distinkt verkningssätt är därför ett akut behov av att förbättra säkerheten och effektiviteten av immunsuppressiv terapi.

Flera forskargrupper har försökt laboratoriesyntes av FR-molekylerna under åren som följde - med mild framgång. "De kämpade alla med molekylens akilleshäl:den makrocykliska ringen med tre på varandra följande dubbelbindningar, " förklarar Nuno Maulide, som sedan november 2018 även är Adjunct PI på CeMM.

En lösning på ett långvarigt problem

Maulide och hans team har nu utvecklat en ny kemisk reaktion som möjliggör framställning av sådana makrocykliska strukturer med hög effektivitet och från enkla prekursorer. "Vi gömmer helt enkelt dubbelbindningarna i en "säker" form, så att de kan avslöjas i ett senare skede. Mycket som en "trojansk häst, '" skämtar Yong Chen, tidningens första författare.

För detta mål installerar forskarna en mindre ring med endast 4 kolatomer, kallad "cyklobuten, " som en "maskerad" form för dubbelbindningarna av den naturliga produkten (jfr figur 2). Detta tillvägagångssätt resulterar i en mycket kort tillgång till FR-molekylerna.

"Vi är nu i en position att tillverka gram av dessa föreningar; den naturliga källan levererade i bästa fall milligram - ett avsevärt framsteg. Dessutom, de föreningar vi förbereder i labbet går inte att skilja från de som isolerats från Pseudomonas fluorescens, " entusiasmerar Maulide.

Variationer leder till ett bättre läkemedel

Eftersom forskarna nu kan reproducera dessa komplexa strukturer i labbet, de är i stånd att införa icke-naturliga variationer och modifieringar av dessa strukturer. De har redan hittat en "analog" (dvs. en ny molekyl som liknar den ursprungliga naturprodukten men som har små strukturella modifieringar) som är nästan 100 gånger mer potent än de föreningar som produceras av naturen. "Det gemensamma samarbetet mellan universitetet i Wien och CeMM har resulterat i verkliga synergier, " förklarar Stefan Kubicek från forskningscentret för molekylär medicin vid den österrikiska vetenskapsakademin (CeMM), och medförfattare till studien.

"Det finns så många öppna frågor:vad är dessa molekylers verkningssätt? Kan vi förbättra aktiviteten ytterligare? Forskning när den är som bäst genererar alltid fler frågor än svar, " avslutar Maulide.