Allt eftersom verktygen för att studera biologi förbättras, forskare börjar avslöja detaljer i mikroproteiner, små komponenter som verkar vara nyckeln till vissa cellulära processer, inklusive de som är inblandade med cancer. Proteiner består av kedjor av länkade aminosyror och det genomsnittliga mänskliga proteinet innehåller cirka 300 aminosyror. Under tiden, mikroproteiner har färre än 100 aminosyror.

Ett sådant mikroprotein är mikroproteinet med 54 aminosyror som kallas PIGBOS, som Salk-forskare nyligen visade bidrar till att lindra cellstress. Arbetet, publicerad den 25 oktober, 2019, i journalen Naturkommunikation , indikerar att PIGBOS kan vara ett mål för mänskliga sjukdomar.

"Denna studie är spännande eftersom cellstress är viktigt i ett antal olika sjukdomar, inklusive cancer och neurodegeneration, " säger Salk Professor Alan Saghatelian, medförfattare till studien. "Genom att förstå mekanismerna bakom dessa sjukdomar, vi tror att vi kommer att ha en bättre chans att behandla dem."

Studien började när Salk postdoktor och första författare Qian Chu upptäckte PIGBOS i mitokondrier, små organeller som driver viktiga cellfunktioner. Chu undrade vad PIGBOS roll kunde vara. Han visste att det inte skulle vara lätt att hitta svaret. Forskare hade tidigare noterat genen som kunde koda för PIGBOS, men ingen visste var man kunde hitta proteinet eller vad det gjorde i cellerna.

Det var då teamet nådde ut till medkorrespondensen Uri Manor, chef för Waitt Advanced Biophotonics Core Facility på Salk. Manors team använder verktyg som fluorescerande proteintaggar för att lokalisera proteiner och se vad de gör i cellerna.

"Först nu har vi verkligen de sofistikerade verktygen för att undersöka interaktioner mellan proteiner och se hur de fungerar och hur de regleras, säger herrgården.

Men Manor stötte på en vägspärr när han försökte fästa en gemensam etikett, kallas grönt fluorescerande protein (GFP), till PIGBOS. Mikroproteinet var alldeles för litet i förhållande till storleken på GFP. Manors team löste detta problem genom att prova ett mindre vanligt tillvägagångssätt som kallas split GFP, där de smälte ihop bara en liten del av GFP, kallas en betasträng, till PIGBOS.

Äntligen, forskarna kunde se PIGBOS och studera hur det interagerade med andra proteiner. När de kartlade PIGBOS plats, de insåg att det sitter på det yttre membranet av mitokondrierna, redo att komma i kontakt med proteiner på andra organeller. De blev förvånade över att se PIGBOS interagera med ett protein som heter CLCC1, som är en del av en organell som kallas endoplasmatiska reticulum (ER).

"PIGBOS är som en koppling för att länka mitokondrier och ER tillsammans, " säger Chu. "Vi hade inte sett det tidigare i mikroproteiner - och det är sällsynt i bara normala proteiner."

Forskarna fann att PIGBOS faktiskt kommunicerar med CLCC1 för att reglera stress i akuten. Utan PIGBOS, akuten är mer benägna att uppleva stress, vilket leder till en kedja av händelser där cellen försöker rensa bort skadliga missformade proteiner (kallas det oveckade proteinsvaret). Om cellen inte lyckas göra sig av med dessa proteiner, det kommer att initiera en självförstörelsesekvens och dö.

Forskarna förväntade sig inte att se en roll för ett mitokondrieprotein i det ovikta proteinsvaret. Denna nya förståelse av PIGBOS öppnar dörren till framtida terapier som kan rikta in sig på cellstress.

"Går framåt, vi kan överväga hur PIGBOS är involverat i sjukdomar som cancer, " säger Chu. "Hos cancerpatienter, akuten är mer stressad än hos en normal person, så ER stressreglering kan vara ett bra mål."

Forskarna är intresserade av att studera rollerna för andra mitokondriella proteiner i ER-stress, och i att utforska hur PIGBOS fungerar i en djurmodell. Teamet går också framåt med att karakterisera det stora biblioteket av mikroproteiner som kan vara avgörande i cellbiologi.

"Mikroproteiner representerar ett spirande fält, " säger Saghatelian. "Men jag tror att det här arbetet verkligen har påverkat vår förståelse för vilken inverkan mikroproteiner kan ha på biokemi och cellbiologi."

Manor tillägger, "PIGBOS representerar en av en begränsad uppsättning mikroproteiner som alla har ansträngt sig för att karakterisera. Och se och se, det har faktiskt en mycket viktig roll."