De köttätande havssniglarna är kända för sin förgiftningsmekanism, som hjälper djuren att fånga och försvara sitt byte, till exempel fisk eller skal. Upphovsman:Markus Muttenthaler
Konotoxiner är bioaktiva peptider som finns i giftet som marinkonssniglar producerar för fångst och försvar av byten. De används som farmakologiska verktyg för att studera smärtsignalering och har potential att bli en ny klass av smärtstillande medel. Hittills, mer än 10, 000 konotoxinsekvenser har upptäckts.
Docent Markus Muttenthaler från kemiska fakulteten vid universitetet i Wien och hans kollegor från University of Queensland i Australien är experter inom upptäckt av giftläkemedel och har nu gett en översikt över status quo för konotoxinforskning i topp- i sin klass journal Kemiska recensioner . I en annan nyligen publicerad studie, forskarna har utvecklat fluorescerande märkta konotoxinversioner för att visualisera smärtreceptorer i celler.
Den marina rovdjurssnigeln är känd för sin effektiva envenomationsstrategi, vilket hjälper det relativt långsamt förflyttade djuret att fånga sitt byte, t.ex. fisk eller blötdjur, och att försvara sig. Konsnigeln förlamar och dödar sitt byte med hjälp av en mycket selektiv och potent cocktail av giftpeptider, som injiceras i byte genom en harpunliknande nål.
"Konsniglar kan styra sin giftkomposition beroende på om de jagar eller försvarar sig, "säger Markus Muttenthaler från institutet för biologisk kemi vid universitetet i Wien." För smärtforskning, vi är särskilt intresserade av giftet hos en försvarande konsnigel, eftersom dess sammansättning syftar till att orsaka smärta och dess enskilda komponenter kan användas för att studera smärtvägar, "uppger pristagaren från ERC Starting Grant.
Hög mångfald av arter och föreningar
Hittills, uppskattningsvis 750 arter av kottsniglar är kända. En typisk gift innehåller hundratals till tusentals bioaktiva peptider, med typiska längder på 10 till 40 aminosyror. Dessa konotoxiner visar väldefinierade, proteinliknande strukturer, som stabiliseras genom multipla disulfidbindningsramar. Konotoxiner är också aktiva på humana receptorer (t.ex. jonkanaler), vilket är av särskilt intresse eftersom de således kan användas som verktyg för att studera smärtvägar hos människor.
Sniglarna förlamar och dödar sina offer med hjälp av ett neurotoxin som kommer in i offret genom ett slags spjutgevär. Upphovsman:Markus Muttenthaler
"Konotoxiner har revolutionerat smärtforskning eftersom deras extraordinära styrka och selektivitet gör att vi kan studera de enskilda subtyperna av jonkanaler, vilket inte var möjligt förut, "förklarar Markus Muttenthaler. Med hjälp av konotoxiner, forskare kan nu definiera den fysiologiska såväl som den patologiska relevansen för de olika receptorsubtyperna.
Ett konotoxin har redan fått FDA-godkännande (Prialt) för behandling av svår kronisk smärta. Det administreras direkt till ryggmärgen där det specifikt blockerar en smärtöverförande jontunnelsubtyp - "det är 1, 000 gånger starkare än morfin och utlöser inga symptom på beroende, vilket är ett stort problem med opioidläkemedel, "säger Muttenthaler. Nuvarande forskning fokuserar nu på konotoxiner som kan rikta sig mot nervändar utanför ryggmärgen, vilket skulle underlätta administrationen. "Detta skulle göra det möjligt för oss att fånga upp smärtsignalen innan den överförs till centrala nervsystemet."
Använda konotoxiner för nya metoder
Nya analytiska framsteg inom venomik, proteomik och transkriptomik har lett till upptäckten av många nya konotoxinsekvenser under de senaste åren. Syntesen och farmakologisk karakterisering, dock, är relativt mer tidskrävande.
Konotoxiner kan dessutom funktionaliseras och ge enastående ledningar för nya molekylära sonder:I en annan artikel publicerad i Australian Journal of Chemistry , forskarna utvecklade en ny metod för att märka konotoxiner och använda dem för att visualisera jonkanaler i celler. Dessa verktyg är viktiga för en bättre förståelse av den komplexa biologin bakom smärta, som är en ledande orsak till funktionshinder i världen.
