Proteindesign är ett populärt och snabbt växande område, med forskare som konstruerar nya proteinburar – kapselliknande nanostrukturer för ändamål som genterapi och riktad läkemedelsleverans. Många av dessa strukturer skapade i labbet, även om det kanske är estetiskt tilltalande för kemister, har hål för stora för att fånga en målmolekyl eller öppnas inte på kommando, begränsar deras funktionella omfattning.

Men nya forskningsrön, av UC San Diego professor i kemi och biokemi Akif Tezcan, erbjuda en proteinarkitektur med små hål — "porer" i kemijargong. Resultaten, publiceras i Natur , tänja på gränserna för design av syntetiskt protein förbi vad som anses vara toppmodernt.

"Om molekyler fritt kan gå fram och tillbaka genom dessa hål, du kommer inte att kunna förvara småsaker på insidan, " förklarade Tezcan. "Proteinburar som människor har designat tidigare har rätt form och symmetri, men de är mest som Wiffle-bollar - de isolerar inte nödvändigtvis insidan från utsidan."

Genom att skräddarsy ytan på små proteinbyggstenar med flera metallbindningsställen, Tezcans team utvecklade en ny proteinbur med små porer som fångar molekyler säkert inuti.

"Detta projekt är ett betydande tillägg till området eftersom det visar att minimal design kan användas för att generera modulära, stimuli-ansvariga proteinburar som närmar sig komplexiteten hos naturligt utvecklade system, " sa medförfattaren Rohit Subramanian, en doktorand i Tezcan Lab.

Dessutom, den nya strukturen kan öppnas via kemikalier, termisk eller redox (överföring av elektroner mellan en uppsättning atomer, molekyler eller joner med samma kemiska formel) reaktioner. Enligt Tezcan, UC San Diegos forskargrupp var idealiskt belägen för att skapa den nya proteinburdesignen med dess insikter i oorganisk kemi - speciellt metallkoordinationskemi, vilket gjorde skillnaden.

Tidningens första författare, med titeln "Konstruera proteinpolyedrar via ortogonala kemiska interaktioner, "är Eyal Golub, en före detta postdoktor i Tezcan Lab som tänkte ut projektet och utförde många av experimenten.

"När vi utvärderar vår design, vi upptäckte att en resulterade i bildandet av en bur med sex proteiner istället för buren med 12 proteiner som vi förväntade oss, ", sa Golub. "Detta resultat var särskilt viktigt för projektet eftersom det visade en anpassningsförmåga som möjliggjorde olika typer av bursymmetrier med samma designställning."

Eftersom proteinburar är tätt sammankopplade, polyedriska former – som en fotboll – deras konstruktion av enklare byggstenar måste uppfylla stränga symmetrikrav. Andra designers har i stort sett undvikit denna utmaning genom att använda proteinbyggstenar med inneboende symmetrier, koppla ihop dem via relativt starka interaktioner. Dessa strategier, dock, leda till mycket porösa arkitekturer som inte kan öppnas och stängas som naturliga proteinburar gör. Virus, till exempel, är exempel på proteinburar i naturen. De innehåller genetisk last i sitt inre och levererar dem till värdceller de infekterar. UC San Diego-forskarnas nya strategi gjorde det möjligt för dem att arrangera byggstenarna i exakta orienteringar och korrekta symmetrier för att bygga proteinburar samtidigt som de kontrollerade deras dynamik via metalljonerna.

Uppsatsen innehåller också detaljerade visualiseringar av proteinburen som möjliggjorts genom samarbeten med professor Tim Baker och hans grupp i UC San Diego Division of Biological Sciences, Sektionen för molekylärbiologi, med UC San Diegos anläggningar för kristallografi och Cryo-EM (kryo-elektronmikroskopi).

"Vi visste att vi behövde olika tekniker för att förstå strukturerna i våra proteinburar, " sade Tezcan. "På UC San Diego, det finns alltid någon som har expertis att hjälpa, någon som är villig att samarbeta och lära oss hur man gör det."

När det gäller nästa steg, Tezcan sa att det finns mer utveckling att göra.

"Kan vi göra större burar, kan vi kapsla in större last, kan vi verkligen leverera det till cellerna? Men vi är mest exalterade över den grundläggande och tvärvetenskapliga aspekten av detta projekt, som visar kraften hos enkel kemisk intuition för att ta itu med ett komplext biologiskt pussel, " han sa.