Grignard-reaktionen används för att syntetisera kol-kolbindningar, ett avgörande steg för att göra nya molekyler för akademisk och industriell användning. Att hitta effektiva och selektiva metoder för denna reaktion, att använda billiga material och minimala energiresurser har varit målet för forskningsverksamheten i mer än 100 år. Otroligt nog, hur Grignard -reaktionen fungerar har varit okänd - tills nu. Som vi äntligen förstår det, vägar till dess förbättring kan nu öppnas.

Du behöver inte vara kemist för att veta vikten av en kolställning. Faktiskt, molekyler baserade på kol är inte bara de väsentliga byggstenarna i alla levande organismer inklusive nukleinsyror, fetter, proteiner, enzymer, men de är också viktiga komponenter i de flesta vardagsmaterial, till exempel kolvätebränslen, plast, eller droger. Om vi ​​inte kunde syntetisera kol-kol-bindningar skulle våra liv se helt annorlunda ut. Föreställ dig att inte kunna göra nödvändiga droger eller något lätt dagligt material!

Allt började för 120 år sedan med Grignard-reaktionen som för första gången möjliggjorde skräddarsydd bildning av kol-kolbindningar. Denna reaktion har använts flitigt sedan dess, och grundligt studerade, men förstod aldrig helt.

Nobelpriset i kemi, men utan en bra förklaring

År 1900, Victor Grignard fann att magnesiummetall löstes i eter i närvaro av bromoalken. Den resulterande föreningen, som då kallades Grignard-reagenset, reagerade med specifika typer av molekyler (aldehyder eller ketoner) för att bilda nya produkter, beskrivs som att de kommer från sammansmältningen av de två initiala arterna. Denna reaktion, efteråt kallad Grignard-reaktionen, publicerades som ett meddelande i "Comptes Rendus Hebdomadaires de l'Académie des Sciences" och blev omedelbart en hit. År 1901, Grignard beviljades Ph.D. titel från universitetet i Lyon, och elva år efter, vid 41 års ålder, Nobelpriset i kemi.

Sedan dess, Grignard -reaktionen har blivit allmänt erkänd, undervisas i alla grundläggande kemikurser och används flitigt, och än idag formar den den organiska kemins värld.

"Att inte förstå de molekylära baserna i en sådan grundläggande process är väldigt frustrerande för kemister. Faktum är att, en sådan brist på kunskap hindrar forskare från att utveckla sätt att optimera processen, " säger professor Odile Eisenstein, en av forskarna bakom studien.

Ställer rätt fråga, till rätt personer, vid rätt tillfälle

Fem år sedan, Professor Odile Eisenstein höll ett seminarium vid universitetet i Oslo. Föranledd av en fråga om komplexitet i kemi av professor Mats Tilset, hon presenterade Grignard-reaktionen som ett prototypiskt exempel på ett system som är för komplext för att förstås. Detta uttalande stimulerade nyfikenheten hos professor Michele Cascella som satt i publiken, och som bestämde sig för att titta närmare. Ett samarbete föddes.

"Jag antar att namnet på Grignard-reaktionen ringer en klocka i huvudet på någon kemist. Det är förmodligen den första organiska kemiska reaktionen jag lärde mig om, som student, säger Cascella.

Beräkningsmetoder för att zooma in på experimentell kemi

Även om den kemiska sammansättningen av Grignard-reagenset är känd, det var inte möjligt att bestämma dess tredimensionella struktur. Faktiskt, experiment indikerar att det finns många strukturer som kontinuerligt förändras till varandra, en process som tar namnet "Schlenk-jämvikt". Situationen kompliceras ytterligare av bevis på att denna jämvikt påverkas av de olika grupperna kopplade till den centrala magnesiumatomen, och av lösningsmedlet.

Eisenstein och Cascella bestämde sig för att ta itu med problemet med hjälp av datorsimuleringar. Modellera både reagenset och lösningsmedlet på ett realistiskt sätt, de kunde detektera flera kemiska arter under Schlenk-jämvikten. Viktigt, deras studie identifierade att hela processen bestäms av lösningsmedelsmolekyler som kombinerar till, eller lossna från, magnesiumatomerna. Således, dansen av lösningsmedel driver utbytet av partner för magnesiumatomen, som ger upphov till Schlenk-jämvikten, och resulterar i de olika föreningarna som finns i lösningen.

Dansen av Grignard -reagenset

Att veta att Grignard-reagenset inte är en enda väldefinierad förening, snarare en ständigt föränderlig dansare, det blev möjligt att titta på reaktionen. Denna uppgift ställde andra flera utmaningar på olika nivåer av komplexitet. Vilket danspar i Schlenk-baletten skulle byta partner snabbast? Menande, vilka föreningar som finns i lösningen verkligen reagerar, och hur?

"En av fördelarna med en beräkningsstudie är att du inte begränsas av den fysiska verkligheten, du kan systematiskt testa flera hypoteser, och avgöra vilken som är bäst endast i efterhand, säger Cascella.

Genom datorsimuleringar tillsammans med kvantkemidata på hög nivå, tack vare ett samarbete med professor Jürgen Gauss (Johannes Gutenberg-universitetet Mainz, Tyskland), det var möjligt att fastställa en rad nyckelpunkter. Först, nästan alla dansande par kommer att sluta bilda stabila kol-kolbindningar, vilket betyder att alla molekyler som produceras av Schlenk-jämvikten främjar bildningen av kol-kolbindningar, fast i olika takt. Andra, olika partners i dansen begär olika danssteg; menande, olika substratmolekyler kommer att reagera efter olika mekanismer som kännetecknas av antingen heterolytisk eller homolytisk delning av magnesium-kolbindningen (bindningens två elektroner går till kolet, eller delas lika mellan magnesium och kol).

"Det som alltid har varit känt som Grignard -reaktionen är, i verkligheten, en grupp reaktioner som inträffar samtidigt i samma prov, säger Cascella.

Deras studier visade att till skillnad från andra vanliga reaktioner, i detta fall driver lösningsmedlet hela den kemiska processen. Detta var också en av anledningarna till att Grignard-reaktionen förblev mystisk i så många år:"System som domineras av lösningsmedlet är svåra att studera, poäng Eisenstein. Deras struktur förändras hela tiden, och de flesta experimentella metoder är (ännu) inte tillräckligt bra för att se vad som faktiskt händer. Precis som att försöka ta ett fotografi av en flock fåglar som har en slutartid som är för långsam. Allt du kan se på bilden är en suddig röra av fjädrar och fågelliknande former, men du kan inte bestämma hur många fåglar du har, hur de flyger, eller till och med vilken art det är. Vi kan inte avgöra något utifrån det. Det är där beräkningsmetoder har en fördel."

Ett kallt fall blir varmt

Att ha identifierat mekanismen för denna reaktion är inte slutet på historien; snarare, det är bara en början.

"Vi har precis skrapat på ytan, " säger Eisenstein. Jag har inte länge varit känt att de organometalliska reaktionerna kan förstärkas med en mängd olika tillsatser, såsom salter, derivat av andra metallföreningar, etc. Tillsatser kan göra en reaktion snabbare, och renare. Dock, ingen vet riktigt hur de fungerar. Nu när vi har tillräcklig förståelse för Grignard-reaktionen, vi kan konstruera utifrån detta. När vi väl vet hur man bakar en tårta, vi kan göra det godare och vackrare. Med andra ord, vi kan förstå rollen av tillsatser, och förhoppningsvis föreslå nya."

"För framtiden, detta betyder att det kan finnas sätt att förutsäga förbättringar för reaktionen, med alla de konsekvenser detta kommer att få på platser där syntesen av molekyler behövs, som inom medicinsk kemi och inom industrin. Denna reaktion är prototypisk för många andra reaktioner med metaller, " säger Cascella. "Och, oväntat, vi fann att de mest reaktiva arterna har en mycket liknande form och struktur som den aktiva platsen för en grupp enzymer som är avgörande för vår existens:endonukleaserna."

Endonukleaser är enzymer som bearbetar DNA i våra celler, och de katalyserar bindningsbrytning/bildning med hjälp av magnesium som nyckelkofaktor, precis som i Grignard-dansen. Detta öppnar upp spännande möjligheter för att förstå utvecklingen av dessa enzymer. Det är troligt att de började använda mindre komplexa, mindre effektiva reaktionsvägar, och sedan successivt utvecklats genom att välja den mest effektiva. Å andra sidan, att utforma ligander runt magnesiumatomerna som efterliknar strukturen hos enzymerna kan vara en utmärkt väg för förbättringen av själva Grignard -reaktionen.

Så gammal som den kan bli, Grignard-reaktionen bekräftar idag som en stor inspirationskälla för kemister.

Båda publikationerna om Schlenk-jämvikten och Grignard-reaktionen är öppna.