En av nyckeldragen i utvecklingen av mer komplexa organismer är uppkomsten av allosterisk reglering. Allosteri är en process genom vilken ett proteins aktivitet kan moduleras genom att binda en effektormolekyl distalt till det aktiva stället.

Trots allosterins enorma betydelse inom biologin, frågan om hur en sådan funktion utvecklades är outforskat territorium.

I en artikel publicerad online den 22 februari i Vetenskap , professor i biokemi och Howard Hughes Medical Institutes utredare Dorothee Kern och hennes labb tar upp vad som utan tvekan är en av de mest grundläggande evolutionära drivkrafterna för biologi - allosteri.

Genom att spåra den evolutionära vägen för moderna proteinkinaser från deras gamla gemensamma förfäder för cirka 1,5 miljarder år sedan till nutid, Kern och hennes kollegor upptäckte det gamla ursprunget till allosterisk reglering för första gången.

För att studera en så grundläggande fråga, forskarna valde att återuppliva utvecklingen av Aurora kinas tillsammans med dess allosteriska regulator, TPX2. Dessa proteiner styr cellcykeln hos människor och är därför heta cancermål.

I tidningen, forskarna beräknade först aminosyrasekvenserna för dessa uråldriga proteiner med hjälp av den hittills största sekvensdatabasen och bioinformatik. De tillverkade sedan dessa enzymer i laboratoriet och karakteriserade deras biokemiska egenskaper.

De fann att de äldsta kinaserna (cirka 1,5 miljarder år gamla) redan använder autofosforylering för sin reglering. Detta är vettigt ur en evolutionär synvinkel eftersom processen bara behöver sitt eget katalytiska maskineri.

Den mer sofistikerade allosteriska regleringen, via bindning till ett andra protein, börjar för ungefär 1 miljard år sedan med förekomsten av den partnern, TPX2.

Slående, forskarna fann att i motsats till den vanliga uppfattningen, det finns ingen samevolution – ömsesidiga förändringar i båda partnerna längs den evolutionära banan – utan att snarare hela interfasen av deras interaktion förblir konstant i 1 miljard år. Med andra ord, de fann att samkonservering var en extremt stark evolutionär begränsning.

Men vad hände med allosterisk aktivering? Denna avancerade reglering utvecklas gradvis under 1 miljard år, vilket leder till den starkaste allosteriska aktiveringen i vårt humana kinas. Forskarna upptäckte att dess mekanism är utvecklingen av ett sofistikerat allosteriskt nätverk som spänner över hela kinaset från platsen för TPX2-bindningen till den andra sidan av proteinet.

Kerns fynd har långtgående konsekvenser för att förstå utvecklingen av komplexitet från extremt primitiva varelser till den mänskliga arten, och för nya tillvägagångssätt för cancerterapi genom att dra nytta av de nyupptäckta allosteriska nätverken i våra moderna proteiner.