Efter fem års experiment, forskare från Köpenhamns universitet har lyckats kristallisera och kartlägga en ny konformation av LeuT, ett bakterieprotein som tillhör samma familj av proteiner som hjärnans så kallade signalsubstanstransportörer.

Dessa transportörer är speciella proteiner som sitter i cellmembranet. Som en slags dammsugare, de återupptar några av de signalsubstanser som nervceller släpper ut när de skickar en signal till varandra.

Vissa droger eller substanser fungerar genom att blockera transportörerna, öka mängden av vissa signalsubstanser utanför nervcellerna. Till exempel, antidepressiva medel hämmar återupptaget av signalsubstansen serotonin, medan ett narkotika som kokain hämmar återupptaget av signalsubstansen dopamin.

"Transportörer är oerhört viktiga för att reglera signaleringen mellan neuroner i hjärnan och därmed balansen i hur hela systemet fungerar. Man klarar sig inte utan dem, säger Kamil Gotfryd, första författare och docent vid institutionen för biomedicinska vetenskaper som, under studietiden, var postdoc vid institutionen för neurovetenskap.

"Den nya upptäckten ger oss inte bara ytterligare grundläggande vetenskaplig kunskap om de komplexa transportörproteinerna. Den har också perspektiv i relation till att utveckla farmakologiska metoder, med vilket vi kan förändra transportörernas funktion. Med andra ord, upptäckten kan leda till bättre droger, " han lägger till.

Från bakterier till mänskliga hjärnor

Evolutionär, transportörer härrör från de mest primitiva bakterierna, som har utvecklat dem för att absorbera näringsämnen, som aminosyror, från omgivningen för att överleva.

Sedan dess, specialiserade transportörer har utvecklats för att utföra en mängd olika funktioner. Till exempel, att transportera signalsubstanser in i nervceller i den mänskliga hjärnan. Fortfarande, grundprincipen är densamma, nämligen att transportören fungerar genom att växelvis öppna och stänga till det inre och yttre av en cell, respektive.

När en transportör är öppen utåt, det kan fånga upp transmittorämnen eller aminosyror. Därefter, proteinet använder natriumjoner för att ändra sin struktur så att det sluter sig utåt och istället öppnar sig mot cellens inre där det transporterade ämnet frigörs och absorberas.

Full cykel

På senare år har Röntgenkristallografi har gjort det möjligt för forskare att kartlägga tre stadier av transportmekanismen:Utåt öppen, utåt tilltäppt och inåt öppet.

För att cykeln ska bli komplett, forskare har länge kommit fram till att det också måste finnas ett inåt ockluderat stadium av proteinet. Dock, eftersom denna struktur är instabil, det har länge varit svårt att frysa det och därmed kunna kartlägga det.

Men nu, efter många försök, forskare vid Köpenhamns universitet har lyckats behålla en transportör för sändaren leucin – en LeuT – i just det skedet.

"Vi har arbetat med det här i fem år, och oavsett vad vi gjorde, vi fick aldrig den struktur vi ville ha. Men plötsligt hände det, säger professor och prefekt Ulrik Gether vid institutionen för neurovetenskap.

"Vår studie är i själva verket – jag skulle säga – "den saknade länken." Denna struktur har saknats och det har varit viktigt att förstå hela cykeln som transportören går igenom, " han lägger till.

En nyckel till fler upptäckter

Ulrik Gether förklarar att nyckeln till att lösa det mångåriga mysteriet dels var en mutation av transportören och dels en ersättning av substansen leucin med den besläktade, men något större fenylalaninmolekyl.

Kombinationen, så att säga, höll transportören tillräckligt länge i önskad position för forskare att rena, kristallisera, och kartlägga dess struktur.

På samma gång, Ulrik Gether förklarar att den höga graden av likhet mellan olika typer av transportörer gör att forskare kan dra paralleller till transportörerna av en lång rad andra signalsubstanser.

"Nu när vi vet mer om LeuT, resultatet kan överföras till andra transportörer av andra signalsubstanser. Vi tror att vi kan generalisera och skapa bättre modeller för, till exempel, dopamin, serotonin- och GABA-transportörer som är mål för läkemedel för att behandla ADHD, depression och epilepsi, respektive, säger Ulrik Gether.

Enligt departementschefen, nästa steg är att fortsätta arbeta med de transportörer som finns i mänskliga nervceller.