Den första strukturen av ett lipinenzym, som utför ett viktigt steg i produktionen av triglycerider, huvudreservoaren för långsiktig energilagring, kommer att hjälpa forskare att bättre förstå hur lipiner reglerar produktionen av triglycerider. Leds av Mike Airola, Ph.D., vid Institutionen för biokemi och cellbiologi vid College of Arts and Sciences och Renaissance School of Medicine vid Stony Brook University, strukturen ger också forskare insikter om varför mutationer i enzymet orsakar en förlust av aktivitet som leder till onormal produktion av triglycerider som är inblandade i hjärtsjukdomar, fetma och diabetes. Studien kommer att publiceras i Naturkommunikation .

Lipiner slutför det näst sista steget i triglyceridproduktionen. Men när mutationer avbryter lipinfunktioner, kroppen förlorar sin förmåga att lagra fett på rätt sätt, vilket potentiellt utlöser en mängd olika metaboliska tillstånd. Forskare har utan framgång försökt skapa den första visuella strukturen ett lipinenzym sedan dessa enzymer identifierades 2001. Nu förklarar Airola och kollegor framgångsrikt i tidningen sin första kristallstruktur av ett specifikt enzym som kallas lipin PAP.

"Denna struktur svarar på en långvarig fråga om hur två viktiga regioner, N-läpp och C-läpp, som finns på motsatta ändar av detta protein hos människor, samlas för att bilda ett funktionsenzym som hjälper till att göra triglycerider, " förklarar Airola, Biträdande professor vid institutionen för biokemi &cellbiologi och chef för Airola Lab. "Att använda den här strukturen hjälper oss också att förstå hur proteinet interagerar med membran, vilket är nyckeln till att reglera dess aktivitet och produktionen av triglycerider."

Teamet använde röntgenkristallografi, masspektrometri och biokemi för att visualisera strukturen, som representerar det aktiva tillståndet av ett lipinenzym under produktionen av triglycerider, såväl som dess andra funktioner nämligen lipoproteinsammansättning och cellulär signalering.

Valerie Khayyo, en Stony Brook doktorand i Biochemistry &Structural Biology Program och första författare till studien, tillade att strukturen gör det möjligt för forskare att förstå och se specifika mutationsförändringar i aminosyrabyggstenarna i lipiner som leder till sjukdom.

Khayyo noterade att mutationer i lipiner i allt högre grad också identifieras hos patienter med muskelsjukdomar, såsom statininducerad myopati och extrema fall vid rabdomyolys i barndomen.

Övergripande, Airola säger att strukturen och studien konsoliderar många tidigare observationer till en enande ram och sätter scenen för forskare att lösa flera återstående viktiga frågor om hur lipiner regleras.