Forskare vid Waseda University lyckades utveckla en metod för en total syntes av kotylenin A, en växttillväxtregulator som har väckt stor uppmärksamhet från det vetenskapliga samfundet på grund av sin lovande bioaktivitet som ett anticancermedel. Denna metod rapporterades i Journal of the American Chemical Society den 16 mars, 2020.

"Vår metod kommer att kunna ge en stadig tillförsel av kotylenin A, som möjligen kan leda till utvecklingen av ett effektivt läkemedel mot cancer, " säger Masahisa Nakada, en professor i syntetisk kemi vid Waseda University i Tokyo, Japan och motsvarande författare till denna studie.

Nakada tror att detta är världens första totala syntes av kotylenin A som någonsin rapporterats.

Tidigare biologiska studier har visat att kotylenin A kombinerat i behandling kan programmera celldöd för ett brett spektrum av mänskliga cancercellinjer och undertrycka tumörtillväxt. Dessutom, cotylenin A visade sig inducera differentieringen av myeloida leukemiceller när det kombinerades med ett specifikt farmaceutiskt läkemedel.

Trots dess potential, att producera kotylenin A från naturresurser är inte möjligt eftersom svampen som producerar kotylenin A förlorar all sin förmåga att föröka sig under konservering, vilket skulle skapa brist på tillgång. Också, kotylenin A har en komplex struktur där två karbocykliska femledade ringar är sammansmälta med en formidabel karbocyklisk åttaledad ring med en unik strukturerad, glukosbaserat socker fäst. Att kemiskt syntetisera en karbocyklisk åttaledad ring är känt för att vara svårt, och eftersom det karbocykliska ringsystemet inkluderar ett antal funktionella grupper såsom delar, dessa egenskaper har gjort det utmanande för forskare inom området att artificiellt syntetisera kotylenin A.

"Vad vi gjorde i vår metod var att separera strukturen av kotylenin A i tre fragment, " Nakada förklarar. "Varje fragment framställdes sedan med kommersiellt tillgängliga kemiska föreningar med olika reaktioner, såsom en katalytisk asymmetrisk intramolekylär cyklopropanering (CAIMCP) utvecklad av oss. Efteråt, vi satte ihop de två fragmenten igen med en kopplingsreaktion, följt av en cyklisering av den karbocykliska åttaledade ringen som medierades av det kemiska elementet palladium och en koppling med sockerdelens fragment som katalyserades av det kemiska grundämnet rodium." Han tillägger, "Den totala syntesen tog cirka 25 steg, och vår syntetiserade produkt är identisk med de av naturligt förekommande kotylenin A."

Nakada säger att hans team nu har lyckats uppnå denna syntes i endast 20 steg, och genom att ytterligare minska antalet steg, det blir möjligt att producera en adekvat mängd kotylenin A. Han hoppas att metoden de utvecklat kommer att bidra till ytterligare biologiska studier av kotylenin A och till upptäckten av ett läkemedel mot cancer som uppvisar starkare anticanceraktivitet och inte orsakar några biverkningar genom att modifiera kotylenin A, samt till ansökan om en total artificiell syntes av olika föreningar i framtiden.