Några av de viktigaste processerna på planeten innebär att vatten och energi kommer in i och lämnar celler.

De cellulära dörrvakterna som ansvarar för denna åtkomst är kända som akvaporiner och glukostransportörer, två familjer av proteiner som underlättar det snabba och ändå selektiva flödet av vatten, glukos och andra små ämnen över biologiska membran.

Akvaporiner finns i alla livets riken, visar deras centrala roll för att upprätthålla hälsan hos alla organismer. Den första aquaporin upptäcktes 1992, tjäna sin upptäckare, Peter Agre, Nobelpriset i kemi 2003. Sedan dess har mer än 450 enskilda akvaporiner har identifierats.

Datorbaserade experiment – ​​i synnerhet simuleringar av molekylär dynamik (MD) – har visat sig vara viktiga för att bestämma hur material tränger igenom kanalproteiner på molekylär nivå.

Enligt Liao Chen, läroboksbeskrivningar av glukostransportörer har underskattat komplexiteten i hur dessa proteiner fungerar. Experiment och röntgenkristallografi kan bara fånga så mycket detaljer, och datorsimuleringar har varit begränsade i sin förmåga att modellera storskaliga system som inkluderar membrankomplexiteten som är involverad i grindningen, och andra faktorer.

Chen har studerat detta problem med superdatorer vid Texas Advanced Computing Center (TACC) i mer än ett decennium, med ökande noggrannhet och komplexitet.

"Som teoretisk fysiker, Jag tror stenhårt på vad Richard Feynman sa:att allt som levande varelser gör kan förstås i termer av atomernas vickningar och vickningar, ", sa Chen. "Vi har försökt bygga en bro från vicklande och vicklande av miljontals atomer till mycket enkelt deterministiskt beteende hos biologiska system."

Sedan 2019, han har använt Fronteras modelleringskraft – en av de mest kraftfulla superdatorerna i världen – för att undersöka hur aquaporinerna och glukostransportörerna i mänskliga röda blodkroppar flyttar vatten och glukos in och ut ur cellen.

"Vi bygger modeller av membranproteiner från atomer inklusive deras närmaste miljö i membranet, "Sa Chen." Membranet består av lipider och de inre och yttre broschyrerna är asymmetriska. Kvalitativt, vi förstår hur vatten och glukos rör sig, men ingen har modellerat membranet korrekt för kvantitativ noggrannhet som är en norm inom andra grenar av fysiken. Vi går i den riktningen."

Chens forskning har funnit betydande skillnader mellan resultaten som produceras av enkla modeller och de mer realistiska som han använder.

"Med Frontera, vi har kunnat komma närmare verkligheten och uppnå kvantitativ överensstämmelse mellan experiment och datorsimuleringar, " han sa.

Utöver den grundläggande biologiska funktionen hos akvaporiner och glukostransportörer, dessa proteiner är inblandade i sjukdomar som de Vivos syndrom, en neurologisk störning, och flera former av cancer. I april 2020, Chen publicerade en artikel i Gränser i fysik tillämpa forskningen på en sjukdomsframkallande parasit som är en användbar analog till viruset som orsakar malaria hos människor. Forskare undersöker också manipulationen av dessa proteiner som en behandling för vissa typer av cancer - vilket begränsar tillgången på nödvändiga näringsämnen för att stoppa tillväxten av tumörer.

Vattenrörelse in och ut ur celler involverar den enklaste av membrantransportörer. Dock, glukostransportörerna som leder glukos – vilket ger den energi som behövs av alla celler – över cellmembranen är mer komplicerade.

"Mekanismen för hur glukos transporteras är kontroversiell, men jag tror att vi nu är väldigt nära svaret, " sa Chen.

Det antogs länge att glukostransportörer följer teorin om alternerande tillgång som många andra proteiner i den stora facilitator-superfamiljen. Proteiner i denna superfamilj har två grupper av transmembranspiraler som är teoretiserade att svänga i förhållande till varandra. På det sättet, proteinet kan vara öppet på den extracellulära sidan för att släppa in ett socker i proteinet. Sedan svänger de två grupperna så att proteinet blir öppet mot den intracellulära sidan så att sockret kan lämna proteinet och komma in i cytoplasman. Proteinet fortsätter att växla mellan konformationerna som är öppna mot utsidan och öppna mot insidan för att transportera den energi som behövs i cellulär metabolism.

Dock, glukostransportörer skiljer sig från de andra medlemmarna i denna enorma superfamilj av transportproteiner. Till skillnad från de andra medlemmarna som är aktiva transportörer med energiförsörjningar tillgängliga för dem, glukostransportörer är passiva facilitatorer; de har ingen energiförsörjning för att de ska kunna fungera. Chen trodde att glukostransportörer kanske inte följer den alternativa åtkomstteorin och började undersöka glukostransportörer 1 och 3 mycket noga.

"Våra studier indikerar att när vi väl placerat denna enkla transportör i celler, om du använder ett asymmetriskt membran, transportören behöver inte gå igenom en alternerande åtkomstmekanism, ", sade Chen. "Den har faktiskt en port på den extracellulära sidan som fluktuerar mellan att vara öppen och stängd baserat på kroppstemperatur. Så det är ett exempel på mångfald i mekanismen för transportproteiner."

Chen har hittills publicerat två artiklar om detta specifika ämne. Skriver in ACS Chem. Neurovetenskap , hans team tillhandahöll en kvantitativ studie av glukostransportör 3, som är vanligt i det centrala nervsystemet och alltså kallas neuronal glukostransportör. I en nyare tidning i Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer , de föreslog den nya möjligheten för hur glukostransportörer fungerar.

Chens team gör också laboratorieexperiment för att se cellens övergripande beteende, och att få en baslinjesanning att jämföra hans modeller med. Men superdatorer krävs för att komma till de specifika mekanistiska detaljerna.

I april 2020, Chen tilldelades 200, 000 nodtimmar på Frontera för att modellera proteinkanalerna i större detalj.

"På Frontera, varje kärna är snabbare och systemet är massivt, så vi kan modellera större system mycket snabbare, " sa han. "Större system är ett måste. När du hanterar små system, du är inte nära verkligheten. "