Den fascinerande familjen av trefoil-faktorpeptider ger hopp till både forskning och industri för att förbättra behandlingen av kroniska sjukdomar som Crohns sjukdom. För första gången, ett team ledd av ERC-pristagaren Markus Muttenthaler från kemifakulteten vid Wiens universitet lyckades med syntesen och veckningen av peptiden TFF1, en nyckelaktör inom slemhinneskydd och reparation. Kemisk syntes av dessa gastrointestinala peptider är ett viktigt steg mot en bättre förståelse av deras verkningssätt och terapeutiska potential. Studien publicerades i Kemisk kommunikation .

De tre kända humana trefoil-faktorfamiljens peptider TFF1, TFF2, och TFF3 produceras huvudsakligen av mag-tarmslemhinnan. Uppkallad efter deras trefoil-liknande vikta struktur, molekylerna ger kliniskt spännande egenskaper. Studier visade att dessa peptider produceras lokalt för att bekämpa inflammation och skador i mag-tarmkanalen genom att påskynda sårläkning. Därför, de har en avsevärd terapeutisk potential för gastrointestinala och andra slemhinnesjukdomar såsom torra ögonsjukdomar och astma som forskarna konstaterar i en ytterligare översiktsartikel publicerad i ACS farmakologi och translationell vetenskap .

Lokala effekter

"Hittills, det finns två orala peptidläkemedel mot sjukdomar som colon irritabile på marknaden, " säger läkemedelskemisten Muttenthaler. "På grund av den relativt stora storleken på molekylerna, de absorberas inte genom mag-tarmväggen in i blodomloppet, och kan därför endast verka lokalt i mag-tarmkanalen utan större biverkningar."

Trefoil-faktorfamiljen är "en viktig utgångspunkt för nya terapeutiska strategier för att behandla kroniska sjukdomar som förblir obotliga, " förklarar Muttenthaler, som leder forskargrupper vid institutionen för biologisk kemi vid universitetet i Wien och vid universitetet i Queensland i Brisbane. Studierna genomförs inom ramen för Muttenthalers ERC Starting Grant-projekt, som syftar till att avslöja mekanismerna för sårläkning i mag-tarmkanalen. "Baserat på den kemiska syntesen av TFF-peptiderna, vi kan nu hitta svar på grundläggande frågor som vi inte kunde ta itu med tidigare."

TFF1 fungerar som homodimer

I deras studie, forskarna presenterar den kemiska syntesen av TFF1 och dess homodimer, en molekyl som omfattar två TFF1-subenheter. Endast i sin homodimera form kunde TFF1 interagera med muciner, huvudsakliga strukturella beståndsdelar i mag-tarmkanalen, vilket påskyndar stängningen av slemhinnebarriären och dess läkningsprocess.

Med en längd på 60 aminosyror, konventionella metoder var inte tillämpliga för syntesen av TFF1. Forskarna utvecklade en ny metod för att syntetisera peptiden i två fragment och sedan sätta ihop dem. Den andra utmaningen som forskarna var tvungna att övervinna var att vika TFF1 korrekt genom att välja från en mängd möjligheter. Korrekt veckning bekräftades sedan genom strukturell analys och TFF1-homodimeren visades interagera med magslemhinnan. Muttenthaler och hans team arbetar nu med den kemiska syntesen av de andra två medlemmarna av trefoil-faktorfamiljen, TFF3 och den mer utmanande TFF2, som är längre och mer komplex med sina 106 aminosyror och 7 disulfidbindningar.

Nya möjligheter för molekylär design

Den kemiska syntesen av TFF1 är en milstolpe för området eftersom det ger fler alternativ för att modifiera denna peptidklass. Hittills, rekombinant uttryck var det enda sättet att producera dessa molekyler. "Därför, deras design var begränsad till de 20 naturliga aminosyrorna. Kemisk syntes gör det nu möjligt för oss att designa avancerade TFF1-sonder för att studera deras verkningsmekanismer eller för att optimera TFF1 mot dess terapeutiska tillämpningar, " förklarar Muttenthaler.

Molekylära sonder är viktiga för en bättre förståelse av TFF1 och dess verkningssätt. Vissa bilagor som fluorescerande molekyler eller andra reportertaggar kan hjälpa till att studera TFF1-interaktioner med dess målproteiner eller receptorer. Andra modifieringar skulle kunna användas för att ytterligare förbättra stabiliteten hos peptiderna och deras läkemedelsliknande egenskaper för en mer effektiv terapeutisk tillämpning.