Ett team ledd av forskare vid Scripps Research har utvecklat ett teoretiskt tillvägagångssätt som kan underlätta processen att göra mycket komplexa, kompakta molekyler.

Sådana molekyler finns ofta i växter och andra organismer, och många anses vara önskvärda utgångspunkter för att utveckla potentiella nya läkemedel. Men de tenderar också att vara mycket utmanande för kemister att konstruera och modifiera i labbet - en process som kallas syntes.

Teamet använde datormodellering och ett teoretiskt ramverk centrerat på konceptet "informationstäthet" för att belysa kemiprinciper som ligger till grund för deras landmärke 2019 syntes av molekylen bilobalid, som produceras i ginkgoträdets blad, Ginkgo biloba. Bilobalid är en särskilt komplex och kompakt molekyl som har visat sig lovande som en potentiell neurologisk eller psykiatrisk drog.

Forskarna tror att de teoretiska frukterna av deras nya studie, publiceras i Journal of the American Chemical Society , kommer att göra det möjligt för kemister att ta fram mer effektiva synteser av sådana utmanande naturliga molekyler - potentiellt öppna upp en ny värld av kraftfullt bioaktiva föreningar för utveckling till läkemedel och andra produkter.

"När vi först uppnådde vår syntes av bilobalid, vi följde i huvudsak vår intuition, men i den här nya studien grävde vi ner oss för att förstå hur kemin faktiskt fungerar och utvecklade principer som vi tror kan tillämpas på andra utmaningar inom organisk syntes, " säger Ryan Shenvi, Ph.D., en professor i kemi vid Scripps Research och seniorförfattaren till studien.

Skapa en värdefull naturlig förening

Bilobalid - som utvecklades i ginkgoträdet, sannolikt skydda dess blad från insekter – blockerar en insekts nervcellsreceptor som kallas RDL. Det faktum att molekylen dödar insekter ändå verkar ganska säker hos däggdjur och försvinner snabbt i miljön har väckt intresse för säkert växtskydd.

Bilobalid har ett starkt löfte för medicinsk användning, med bevis för att det är relativt säkert för människor. Det blockerar mänskliga hjärncellsreceptorer som kallas GABAA-receptorer, som är evolutionära kusiner till insekts RDL-receptorer. En spännande studie från 2007 fann att substansen kunde vända kognitiva och minnesbrister hos möss med ett neurologiskt tillstånd som modellerar humant Downs syndrom, medan andra studier har föreslagit att det kan skydda hjärnceller från vissa typer av skada.

Även om naturlig bilobalid syntetiseras av specialiserade enzymer i ginkgoträdets celler, kemister skulle vilja kunna göra det i labbet med organisk kemiteknik. På det här sättet, de kunde erhålla stora mängder av föreningen och modifiera den för att utforska och optimera dess egenskaper.

Men syntesen av bilobalid har alltid varit en stor utmaning för forskare, eftersom molekylen packar en relativt komplex uppsättning atomer - inklusive åtta reaktiva syre - i en udda och mycket kompakt kemisk struktur. Om de kunde övervinna den utmaningen, kemister skulle ha ett sätt att göra molekyler av potentiellt enormt värde.

"När du har komplexitet som är förtätad i den utsträckningen, du börjar se intressanta framväxande egenskaper, säger Shenvi.

"Informationstäthet" ger djup förståelse

I studien, Shenvi och hans kollegor utvärderade sin 11-stegs syntes av bilobalid, uppnåddes 2019, samt två längre bilobalidsynteser som hade publicerats tidigare.

Med hjälp av beräkningsmodellering från samarbetspartnern Kendall Houk, Ph.D., Saul Winstein Distinguished Research Chair i organisk kemi vid UCLA, och en formell teori om "molekylärt informationsinnehåll" publicerad 2016 av den tyske forskaren Thomas Böttcher, de utvecklade ett koncept av "informationstäthet" - i huvudsak, komplexitet dividerat med molekylvolym - och använde det för att analysera bilobalidsynteserna.

Deras analys visade att bilobalid, även jämfört med andra naturligt härledda, kompakta och biologiskt aktiva molekyler, har en mycket hög informationstäthet, och att dess informationsinnehåll huvudsakligen kommer från dess syreatomer och asymmetriska kolryggrad.

Arbetet avslöjade att Shenvi-labbets syntes av bilobalid var effektiv på grund av fragmentkoppling - sammansmältning av redan komplexa syreinnehållande molekyler - och sedan göra noggranna modifieringar för att övervinna de ovanliga framväxande egenskaperna hos systemet.

De kemiprinciper som teamet utvecklade ger mening med deras bilobalidsyntes och dess större effektivitet jämfört med tidigare synteser, men är också tillämpliga på många andra olösta problem som involverar naturlig molekylsyntes, säger forskarna.

Som en del av arbetet, medförfattare Stefano Forli, Ph.D., skrev ett datorskript i kodningsspråket Python för att automatisera beräkningen av molekylär information, som annars kan vara jobbigt, med mer än 100, 000 molekyler per minut. (Manuset finns att ladda ner.) Forli är biträdande professor vid Scripps Researchs institution för integrativ strukturell och beräkningsbiologi.

Samarbetande utredare Marisa Roberto, Ph.D., professor vid Institutionen för molekylär medicin vid Scripps Research, studerade aktiviteten av bilobalid och en annan informationstät molekyl, jiadifenolide, som Shenvis team också nyligen syntetiserade. I gnagarstudier, hon fann att både bilobalid och jiadifenolid visade lovande som relativt potenta och säkra GABAA-blockerare, antyder potentialen för att översättas till droger för psykiatriska tillstånd som involverar onormal GABAA-aktivitet.

"GABA-systemet är dramatiskt förändrat i neuropsykiatriska störningar som alkoholism och andra former av missbruk, för vilken en eller båda av dessa föreningar en dag kan visa sig användbara, säger Roberto.