Trombos, tilltäppning av blodkärl, är en viktig orsak till hjärtinfarkt och emboli. Forskare har nu konstruerat de första hämmarna av trombin, en proteasfrämjande trombos, det är trefaldigt effektivt. I en studie publicerad i tidskriften Angewandte Chemie, författarna visar att det är effektivare att attackera tre platser av trombinmolekylen än att attackera endast två platser, vilket är verkningssättet för många naturliga medel.

Strax efter en skada, trombin uppträder på platsen för såret, främjar trombocytkoagulation och fibrinutveckling för att täppa till såret och växa ny vävnad. Tyvärr, inuti blodkärlen kan okontrollerad trombinaktivitet leda till igensatta vägar som orsakar dödliga utfall för patienter. Trombos har kommit i fokus nyligen när det visade sig att det var en av de största komplikationerna av svår covid-19.

Många bitande och blodsugande insekter bär naturliga anti-trombosfaktorer för att hålla blodet i en sårvätska. Några av dessa naturliga inhibitorer har förvandlats till medicin. Den mest använda trombinhämmaren är hirudin, en peptid isolerad från blodiglar.

I deras strävan att optimera trombinhämningen, Richard J. Payne från University of Sydney, Australien, i samarbete med ett internationellt team av forskare, granskade hur hämmarna agerar. De flesta trombinhämmare från insekter blockerar två ställen på trombin. Vanligtvis, de attackerar det aktiva stället (substratklyvningsstället) plus en av två andra regioner på ytan av enzymet, som är viktiga för att reglera koagulation.

För att täcka alla tre platserna med ett läkemedel, forskarna valde tre naturliga hämmare, som sedan lappades ihop. De kopplade ihop tsetsetrombinhämmaren, eller TTI, från tsetseflugan med antingen en hämmande peptid som kallas variegin från en tropisk fästing eller hämmaren anophelin från malariamyggan Anopheles. De resulterande hybridpeptiderna utformades för att spänna över alla tre bindningsställena för trombin.

Denna design visade sig vara effektiv. Enligt författarna, "konstruktionerna från båda hybridserierna uppvisade utsökt potenta trombinhämmande aktiviteter." Forskarna rapporterade upp till 385-faldig hämning för hybriden som involverar peptiderna från tsetseflugan och Anopheles-myggan. För de andra hybriderna, förbättringarna var fortfarande två till tio gånger. I synnerhet, i human plasma hämmade alla hybrider trombinalstring och trombocytaggregation.

För att testa konstruktionerna i en levande kropp, forskarna tillämpade en av hybriderna på en musmodell. Här, det fick en tromb att krympa åtminstone med samma effektivitet som hirudin, och det minskade fibrinackumuleringen. Författarna hoppas att detta arbete inte bara kommer att leda till effektiva antikoagulerande läkemedel, men kommer också att hjälpa till vid utformningen av andra peptidbaserade medel.