I jakten på sätt att effektivt bekämpa åldersrelaterad sjukdom hos människor, enzymet sirtuin 6 (Sirt6) har nyligen blivit ett fokus för biokemisk forskning. En riktad aktivering av Sirt6 kan förebygga eller mildra sådana sjukdomar, till exempel vissa typer av cancer. I ett papper för tidningen Natur kemisk biologi , biokemister från University of Bayreuth har nu visat hur den lilla molekylen MDL-801 binder till enzymet Sirt6 och påverkar dess aktivitet. Dessa resultat hjälper till att utveckla nya läkemedel.

Människokroppen innehåller sju olika sirtuiner, heter Sirt1 till Sirt7. Dessa enzymer spelar en viktig roll för att reglera metabolism och stressreaktioner. Under de senaste åren har forskargruppen som leds av professor Dr. Clemens Steegborn vid University of Bayreuth har i flera forskningsartiklar visat hur Sirt6 kan aktiveras av små molekyler. Med sin studie, nu publicerad i Natur kemisk biologi , Steegborn och hans forskningsassistent Dr. Weijie Du har följt upp dessa resultat. De fann att molekylen MDL-801 interagerar med Sirt6 genom att använda en unik strukturell egenskap hos detta enzym:en ovanligt bred bindningsficka som är lättillgänglig från utsidan och normalt är involverad i interaktion med substratproteiner. Denna molekylära kavitet fortsätter i en öppen kanal som leder till katalytiska centrum av Sirt6. Det är i denna kanal, kännetecknande för Sirt6, att MDL-801 förankras när det aktiverar enzymet. Främst genom aktivitetsstudier och röntgenstrukturanalyser, Steegborn och You kunde identifiera både bindningsstället och molekylära processer involverade i aktiveringen av Sirt6 med MDL-801.

Som Bayreuth -biokemisterna redan har visat i tidigare studier, de aktiva substanserna UBCS039, quercetin, och fluvastatin kan också aktivera Sirt6. Att göra så, de använder samma öppna kanal som MDL-801 lägger till. Denna långsträckta kavitet kallas också acylkanalen. Så snart Sirt6 är aktiverat, det delar acylgrupper från proteiner. Vari, det påverkar, bland annat, syntesen av proteiner som styrs av gener. Fynd om aktivering av Sirt6 erbjuder därför värdefulla ledtrådar för utveckling av aktiva ämnen som kan motverka åldringsrelaterade sjukdomar-till exempel utveckling av tumörer.

"Alla små molekyler som vi hittills har kunnat visa en aktiverande effekt på Sirt6 använder acylkanalen för att binda till Sirtuin 6. Och även om deras kemiska strukturer är väldigt olika, de gör detta på mycket liknande sätt. Detta öppnar möjligheten för oss att använda detaljerna i deras respektive interaktioner för att finjustera aktiverande föreningar. Sådana läkemedel skulle då kunna reglera Sirt6 på ett specifikt sätt. Vari, de kan användas på ett riktat sätt för att förebygga eller bota sjukdomar i samband med åldringsprocessen, säger Steegborn.

Med sin nya studie, Steegborn och You har motbevisat ett nyckeluttalande som en forskargrupp i Shanghai publicerade i Natur kemisk biologi år 2018. I detta dokument, MDL-801 beskrevs som en ny Sirt6-aktivator. En röntgenkristallografisk struktur användes för att visa att MDL-801 binder till en annan molekylsektion av Sirt6 än andra aktivatorer. "Denna struktur, som berodde på en felaktig tolkning av experimentella data, har vilselett många forskargrupper sedan dess publicering. Vår studie korrigerar detta fel och gör det därmed möjligt att effektivt arbeta med förbättrade aktivatorer, säger Steegborn.