Forskare vid University of Wisconsin-Madison har utvecklat ett sätt att använda en cells egna återvinningsmaskineri för att förstöra sjukdomsframkallande proteiner, en teknik som skulle kunna producera helt nya sorters läkemedel.

Vissa cancerformer, till exempel, är förknippade med onormala proteiner eller ett överskott av normalt ofarliga proteiner. Genom att eliminera dem, forskare tror att de kan behandla den underliggande orsaken till sjukdomen och återställa en hälsosam balans i cellerna.

Den nya tekniken bygger på en tidigare strategi från forskare och läkemedelsföretag för att ta bort proteiner som finns inuti en cell, och expanderar på detta system till att omfatta proteiner utanför eller på ytan av leverceller.

"Förr, att utveckla ett nytt läkemedel, vi behövde ofta hitta en molekyl som band till proteinet av intresse och som också förändrade proteinets funktion. Men det finns många potentiella proteiner förknippade med sjukdomar vars funktion du inte lätt kan blockera, säger Weiping Tang, en professor i apotek och kemi vid University of Wisconsin-Madison som ledde den nya forskningen. "Med den riktade strategin för proteinnedbrytning, vi kan gå efter många av dessa proteiner."

Tang, med kollegor i UW-Madison School of Pharmacy, demonstrerade den nya metoden i proof-of-concept-experiment på labb-odlade leverceller. De kunde neutralisera flera extracellulära proteiner, inklusive EGFR, ett cancerassocierat protein. Forskarna publicerade sina resultat den 4 mars i tidskriften ACS Central Science .

Tekniken fungerar ungefär som en stads sophämtningssystem. Antikroppar fäster taggar för destruktion till specifika proteiner, markera dem som oönskade. Ett skyttelprotein på levercellen, fungerar som en sorts sopbil, känner igen dessa markörer, uppslukar proteinet, och transporterar det till cellens proteinsmältande fack, som bryter ner proteinet till återanvändbara delar.

Många forskare under de senaste åren, inklusive Tang-gruppen, har utvecklat verktyg för att selektivt rikta in sig på förstörelse av vissa cellulära proteiner som finns på insidan av celler, namngivna PROTACs. Flera PROTAC-baserade läkemedel är nu i kliniska prövningar för att behandla flera cancerformer.

Tang-labbet utökar nu omfattningen av mål till ytterligare proteiner som finns utanför eller på ytan av levercellen. De har vänt sig till lysosomen, ett fack i cellen som smälter och förstör alla typer av material, inklusive vad cellen uppslukar utifrån. Eftersom levern är det primära organ som bryter ner proteiner i kroppen, det är en idealisk vävnad för att selektivt bryta ned oönskade proteiner.

För att få tillgång till lysosomen, forskarna förlitade sig på en lysosomskyttel vid namn ASGPR. Skytteln finns främst på ytan av leverceller. Det känner igen vissa sockerarter på proteiner och levererar proteinerna till lysosomen för matsmältning.

För att uppmuntra ASGPR att känna igen och hjälpa till att förstöra sjukdomsframkallande proteiner, forskare i tidigare studier lärde sig att de kunde fästa tre specifika sockerarter till proteinerna. Men först var de tvungna att ta reda på hur de skulle gå tillväga för att fästa dem på proteinerna de ville eliminera.

Tangs grupp fokuserade på antikroppar, som är idealiska kandidater eftersom de känner igen och binder till specifika proteiner. Teamet fäste den sockerhaltiga taggen som skulle aktivera ASGPR till en antikropp som skulle spåra de specifika proteiner de hoppades att förstöra. På det här sättet, forskarna kunde transportera proteinet till lysosomen av leverceller med detta mycket riktade system för insamling av skräp.

De testade sin teknologi mot flera proteiner, inklusive EGFR, vilka tumörer producerar i överskott. Genom att fästa den sockerhaltiga taggen till en EGFR-antikropp, forskarna kunde tömma en betydande mängd av proteinet som annars ackumulerades utanför cancercellleverceller som odlats i laboratoriet.

Tangs labb arbetar nu med att förfina ASGPR-metoden genom att göra den mer effektiv, och att utöka strategin för att förstöra proteiner på ytan av andra typer av celler. De är också intresserade av att samarbeta med andra forskare för att hjälpa dem att testa avlägsnandet av ett större antal sjukdomsassocierade proteiner.

"Jag tror att det är en stor framtid framför oss, men vi måste investera våra resurser och tid för att undersöka strategin för proteinnedbrytning ytterligare, säger Tang.