En forskargrupp vid RIKEN Center for Computational Science (R-CCS) har funnit att glykaner – sockermolekyler – spelar en viktig roll i de strukturella förändringar som sker när viruset som orsakar covid-19 invaderar mänskliga celler. Deras upptäckt, som baserades på superdatorbaserade simuleringar, skulle kunna bidra till den molekylära utformningen av läkemedel för förebyggande och behandling av covid-19. Forskningen publicerades i Biofysisk tidskrift .

När SARS-CoV-2 – coronaviruset som orsakar covid-19 – invaderar en mänsklig cell, ett spikprotein på ytan binder till ett enzym som kallas ACE2 på cellens yta. Spikeproteinet består av tre polypeptidkedjor, och glykaner - sockermolekyler - är fästa på ytan av proteinet. Även om dessa glykaner tros användas för att låta proteinerna känna igen varandra, man tror också att virus använder dem för att undvika attacker av antikroppar.

Strukturella analyser har visat att spikproteinerna i SARS-CoV-2 har ned- och uppformade strukturer. Dessa analyser har förbättrat vår förståelse av den tredimensionella strukturen hos spikproteinerna, men den detaljerade molekylstrukturen hos de mycket fluktuerande glykanerna är fortfarande inte förstått, och i själva verket är glykanernas roll i processen för cellinvasion fortfarande oklart.

För att få en bättre förståelse för sin roll, forskargruppen ledd av Yuji Sugita från R-CCS genomförde molekylära dynamiksimuleringar för proteinernas ned- och uppformade strukturer, med två superdatorer – Fugaku vid R-CCS och Oakforest-PACS vid University of Tokyo. Genom att använda dessa kraftfulla maskiner, de utförde molekylära dynamiksimuleringar av spikproteinerna vid en tidsskala av 1 mikrosekund (en miljondels sekund).

Från beräkningarna, de kunde identifiera specifika glykanbundna aminosyror i spikeproteinet som spelar en viktig roll för att stabilisera strukturen hos den receptorbindande domänen. Deras resultat antydde att den konformationella förändringen av Up-form-strukturen drivs av elektrostatisk repulsion mellan domänerna, och att glykaner som stabiliserar Down-form-strukturen försvinner och ersätts av andra glykaner efter att domänerna har förskjutits. Studien gav därmed nya insikter om hur glykaner hjälper till att stabilisera proteiners dynamiska struktur.

Enligt Sugita, "Vi måste utveckla bättre förebyggande och terapeutiska medel för att få ett slut på pandemin. Det skulle vara mycket användbart att kunna designa läkemedel som tar hänsyn till de strukturella förändringarna av spikeproteiner, genom att stabilisera Down-formen eller hämma förändringen till Up-formen, till exempel."

"Forskningsprojekt som detta, " han lägger till, "visa oss hur den nya generationen kraftfulla superdatorer kommer att tillåta oss att få nya insikter i många fenomen genom att utföra simuleringar på en detaljnivå som tidigare skulle ha varit omöjlig."