Forskare från Storbritanniens universitet i Bath utforskar racemaser-en viktig typ av enzym som är kopplad till vissa cancerformer och andra livshotande sjukdomar samtidigt som de är kritiska för cellfunktionen-i ett papper publicerat i den prestigefyllda tidskriften Chemical Society recensioner . Forskarna föreslår också nya strategier för att hitta läkemedel som neutraliserar dessa enzymer.

Många racemaser och epimeraser spelar viktiga roller i mänskliga och animaliska celler, och hos sjukdomsframkallande organismer. De underlättar korrekt nervfunktion, nedbrytning av giftiga ämnen, bildandet av bakteriecellväggar och omvandling av vissa läkemedel till deras aktiva form (den mest kända omvandlingen ses med ibuprofen, som tas som en blandning av isomerer och omvandlas i levern till den aktiva S-isomeren). Men även om normala nivåer av racemas och epimeras -funktion generellt sett är fördelaktiga, ökade nivåer kan vara skadliga. På grund av detta, det finns ett stort intresse för att utveckla läkemedel som påverkar dessa enzymer.

Det har varit lovande resultat i laboratorieexperiment där racemaser (och relaterade epimeraser) har riktats mot experimentella läkemedelsmolekyler. Dessa molekyler minskar racemas funktionella aktivitet och har potential att utvecklas till nya behandlingar för ett brett spektrum av sjukdomar, inklusive prostata, bröst- och hjärncancer Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar; bakteriella och virusinfektioner; Chagas sjukdom, och komplikationerna av diabetes.

Anmärkningsvärda framgångar med att utveckla racemasbekämpande molekyler inkluderar identifiering av D-cykloserin (en naturlig produkt upptäckt 1954), som används vid behandling av tuberkulos - ett stort globalt hälsohot.

Tills nu, Det har inte gjorts någon allmän översyn av hur läkemedel kan användas för att stoppa dessa kraftfulla enzymer från att fungera. Det nya badpapperet utforskar alla kända strategier som används för att designa eller upptäcka sådana läkemedel, inklusive metoder som antagits för att mäta racemas funktion och i förlängningen läkemedels effektivitet. Tidningen undersöker också de senaste framstegen i utvecklingen av läkemedel riktade mot specifika enzymer, inklusive alfa-metylacyl-CoA racemas-ett enzym som är kopplat till prostatacancer, och som är fokus för teamets egen forskning.

Dessutom, badforskarna satte sig för att utveckla en sammanhängande modell för hur racemaser och epimeraser utför sina funktioner. Deras förhoppning är att använda denna modell för att designa och utveckla effektivare läkemedel.

Det som gör racemaser och epimeras speciella är deras förmåga att förändra molekylernas chiralitet - det vill säga hur grupper i molekylerna vrids. Många biologiska molekyler uppvisar kiralitet, och riktningen för en given molekyls vändningar avgör hur den fungerar:spegelbildmolekyler med exakt samma struktur kan bete sig väldigt olika i biologiska system. Detta spegelbildsfenomen kallas stereokemisk isomerism, och spegelbildmolekylerna är isomererna.

I biologiska system, en av de två stereokemiska isomererna dominerar, men det finns många exempel där den mindre rikliga isomeren spelar en specifik, kritisk roll i cellen. Till exempel, aminosyran L-serin är riklig i proteinerna och membranen i alla celler, medan dess isomer D-serin har en specialiserad roll i neurotransmission hos människor och andra högre djur. Racemaser och epimeraser katalyserar bildandet av de mindre rikliga av de två isomererna från de mer rikliga, och därmed ändra hur molekylen vrider sig. De utför sina reaktioner med hjälp av flera olika kemiska strategier, men den absolut vanligaste är avlägsnande av en proton från en aktivt kolatom följt av leverans av en proton från motsatt sida för att släcka den resulterande mellanprodukten.

Förutom den roll de spelar för människors hälsa, racemaser och epimeraser har viktiga bioteknikapplikationer inom gröna och hållbara vägar till kemikalier med högt ekonomiskt värde. Dessa enzymer kan användas för att producera svåråtkomliga stereokemiska isomerer av aminosyror och andra molekyler som är viktiga i maten, kosmetika, läkemedels- och finkemikalieindustrin.

Under många år, Bath-teamet har arbetat med α-methylacyl-CoA racemase (AMACR)-ett enzym som är överaktiverat i prostata och andra cancerformer. Forskning om detta enzym, och om att hitta föreningar för att stoppa det från att fungera, har finansierats av flera organisationer, inklusive prostatacancer i Storbritannien.

Dr Matthew Lloyd, huvudförfattare till tidningen, sade:"Racemaser och epimeraser har traditionellt sett sett som nischenzymer, men deras avgörande ställning inom biologiska processer innebär att de gör utmärkta läkemedelsmål och kan utnyttjas vid tillverkning av viktiga kemikalier som har stort ekonomiskt värde eftersom de används i maten, kosmetisk, läkemedelsindustrin och andra industrier.

"Vår systematiska analys av racemase -enzymer, reaktionerna de katalyserar och hur de kan stoppas från att arbeta avslöjar flera gemensamma teman och föreslår flera nya vägar för forskning. Tack vare vår detaljerade recension, vi har nu en mycket bättre teoretisk förståelse för hur dessa enzymer fungerar, och denna kunskap är avgörande för att dessa enzymer ska riktas effektivt mot de nya läkemedlen som utvecklas. "

Han tillade:"Det är också klart att det finns flera potentiella strategier för att utveckla nya läkemedel, såsom fragmentbaserad läkemedelsdesign och virtuell screening, som är mogna för utnyttjande. Vi hoppas att detta dokument kommer att stimulera ny forskning om dessa undervärderade enzymer. "

Simon Grieveson, forskningschef på prostatacancer i Storbritannien, sade:"Prostatacancer är den vanligaste cancern hos män, och vi behöver desperat bättre behandlingar. Det är därför vi är engagerade i att finansiera forskning som denna som utforskar lovande nya sätt att hantera sjukdomen.

"Genom deras detaljerade labbarbete, Dr Lloyd och hans team har framgångsrikt hittat sätt att rikta och undertrycka ett viktigt protein som är involverat i tillväxt av prostatacancer. Vi ser fram emot att se hur denna forskning fortskrider under de kommande åren och dess roll i utvecklingen av nya behandlingar för män. "