Förutom antikroppar och vita blodkroppar, immunsystemet använder peptider för att bekämpa virus och andra patogener. Syntetiska peptider kan förstärka detta försvar men håller inte länge i kroppen, så forskare utvecklar stabila peptidhärmare. I dag, forskare rapporterar framgång i att använda efterlikningar som kallas peptoider för att behandla djur med herpesvirusinfektioner. Dessa små syntetiska molekyler kan en dag bota eller förhindra många typer av infektioner, inklusive covid-19.

Forskarna kommer att presentera sina resultat vid höstmötet i American Chemical Society (ACS).

"I kroppen, antimikrobiella peptider som LL-37 hjälper till att hålla virus, bakterie, svampar, cancerceller och till och med parasiter under kontroll, säger Annelise Barron, Ph.D., en av projektets främsta utredare. Men peptider rensas snabbt av enzymer, så de är inte ideala läkemedelskandidater. Istället, hon och hennes kollegor efterliknade de viktigaste biofysiska attributen för LL-37 i mindre, mer stabila molekyler som kallas peptoider. "Peptoider är enkla att göra, "säger Barron, som är vid Stanford University. "Och till skillnad från peptider, de bryts inte ner snabbt av enzymer, så att de kan användas i en mycket lägre dos."

Peptider består av korta sekvenser av aminosyror, med sidokedjor bundna till kolatomer i molekylernas ryggrad. Denna struktur bryts lätt isär av enzymer. I peptoider, sidokedjorna är istället kopplade till kväve i den molekylära ryggraden, bildar en struktur som motstår enzymer. De skapades första gången 1992 av Chiron Corp.s Ronald Zuckermann, Ph.D., senare Barrons postdoc -rådgivare. Till skillnad från andra typer av peptidhärmar som kräver mödosamt, organisk kemi i flera steg att producera, peptoider är enkla och billiga att göra med en automatiserad synthesizer och lättillgängliga kemikalier, hon säger. "Du kan göra dem nästan lika enkelt som du gör bröd i en brödmaskin."

Barron, Zuckermann, Gill Diamond, Ph.D., vid University of Louisville och andra grundade Maxwell Biosciences för att utveckla peptoider som kliniska kandidater för att förebygga eller behandla virusinfektioner. De rapporterade nyligen resultat med sina nyaste peptoid -sekvenser, som utformades för att vara mindre giftiga för människor än tidigare versioner. I laboratorierätter, föreningarna inaktiverade SARS-CoV-2, som orsakar covid-19, och herpes simplex virus-1 (HSV-1), som orsakar munsår i munnen, vilket gör virusen oförmögna att infektera odlade mänskliga celler.

Nu, forskarna rapporterar in vivo -resultat, visar att peptoiderna säkert förhindrade herpesinfektioner hos möss när de duttades på läpparna. Diamonds team genomför ytterligare experiment för att bekräfta fynden av musen. Dessutom, de kommer att undersöka peptoidernas effektivitet mot HSV-1-stammar som är resistenta mot acyklovir, den bästa nuvarande amerikanska Food and Drug Administration-godkända antivirala behandlingen för detta tillstånd, säger Barron.

Forskarna gör sig också redo att testa peptoider för aktivitet mot SARS-CoV-2 hos möss. "COVID-19-infektion involverar hela kroppen, när någon blir riktigt sjuk av det, så vi kommer att göra detta test intravenöst, liksom att titta på leverans till lungorna, " säger Barron.

Men dessa antimikrobiella molekyler kan ha många fler tillämpningar. Arbetet pågår på Stanford för att undersöka deras inverkan på öron- och lunginfektioner. Och Barron har skickat peptoidprover till experter i andra labb för att testa mot en rad virus, med lovande resultat i laboratorierätter mot influensa, det kalla viruset, och hepatit B och C. "I sina in vitro-studier, ett team fann att två av peptoiderna var de mest potenta antivirala läkemedel som någonsin identifierats mot MERS och äldre SARS -coronavirus, "Säger Barron. Andra laboratorier testar peptoiderna som antisvampmedel för luftvägarna och tarmen och som anti-infektionsbeläggningar för kontaktlinser, katetrar och implanterade höft- och knäleder.

Diamond och Barron studerar hur dessa bredspektrumföreningar fungerar. De verkar genomborra och bryta upp virushöljet och binder också till virusets RNA eller DNA. Den mångsidiga mekanismen har fördelen att inaktivera viruset, till skillnad från vanliga antivirala medel, som bromsar viral replikation men ändå tillåter virus att infektera celler, säger Barron. Det gör det också mindre troligt att patogener kan utveckla resistens.

Barron förväntar sig att kliniska prövningar ska börja inom året. Om det lyckas, hon säger, peptoider kan ges som ett förebyggande medel - till exempel före flygresor för att skydda en passagerare från COVID-19-eller efter att en infektion tagit tag, till exempel när en person känner pirret från ett kommande munsår.