Med sitt stora antal olika livsformer, havet är en i stort sett outforskad källa till naturprodukter som kan vara startpunkter för nya läkemedel, såsom antitumörläkemedlen trabectedin och lurbinectedin. Eftersom endast små mängder kan erhållas från havsorganismer, syntetisk produktion är nödvändig. I journalen Angewandte Chemie , forskare har introducerat en ny, effektiv syntetisk väg för dessa två läkemedel. Ett nyckelsteg är den ljusstyrda aktiveringen av en kol-vätebindning.

Trabectedin (även kallat ecteinascedin) kommer från havssprutarten Ecteinascidia turbinata och är den första marina naturprodukten som används kliniskt som läkemedel – för behandling av avancerad mjukdelssarkom. Lurbinectedin har en något modifierad struktur och befinner sig för närvarande i kliniska fas III-studier för behandling av vissa lung- och bröstcancer. Ett ton havssprut behövs för att få ungefär ett gram trabektedin. En gångbar och effektiv syntetisk väg för att tillverka detta och relaterade läkemedel i tillräckliga mängder behövs därför omgående. Dock, trabectedin har hittills visat sig vara en av de mest utmanande målmolekylerna i syntesen av naturliga produkter. Olika syntetiska vägar har föreslagits men ingen är riktigt gångbar. Nuvarande metoder är mycket komplexa, kräver dyra och ovanliga reagenser, och leverera otillfredsställande avkastning.

Forskare som arbetar med Dawei Ma vid Shanghai Institute of Organic Chemistry (Kina) har nu beskrivit en mer effektiv och gångbar de novo syntetisk väg för trabectedin och lurbinectedin. De novo, även känd som total syntes, innebär att den naturliga produkten är helt syntetiserad från små, vanliga utgångsmaterial.

Syntesen börjar med aminosyran S-tyrosin och består av 26 individuella steg. Först, flera steg används för att producera en mellanprodukt, som fungerar som utgångsmaterial för den separata produktionen av de två halvorna av målmolekylen - Trabectedin eller Lurbinectedin. Dessa binds sedan samman i ett senare reaktionssteg.

Nyckelsteget i syntesen är den ljuskontrollerade aktiveringen av en normalt oreaktiv kol-vätebindning (fjärraktivering av C-H). En radikal omlagringsmekanism leder till en ringslutning där en kinongrupp omvandlas till en 1, 3-bensodioxolenhet, som är en strukturell komponent som finns i många naturliga produkter. Reaktionen var särskilt effektiv under bestrålning med blått ljus i tetrahydrofuranlösningsmedel.

Forskarna hoppas att deras syntetiska väg erbjuder en praktisk och ekonomisk metod för produktion av trabectedin och lurbinectedin, äntligen tillhandahålla tillräckliga förråd av dessa komplexa marina antitumörläkemedel.