En molekylär modell visar det kraftigt glykosylerade SARS-CoV-2 spikproteinet (cyan, med glykaner i grått och andra färger) bundet till den cellulära ACE2-receptorn (gul). En ny studie belyser den kritiska rollen för N-glykaner, särskilt de som är fästa vid spikeproteinet på platser kända som N61 och N801, och N-glykan-chaperoneproteiner för att trimma SARS-CoV-2-infektivitet. Kredit:Kredit:Qi Yang et al., Science Advances (2022). DOI:10.1126/sciadv.abq8678
Om du är en ivrig läsare av vetenskapsnyheter, har du förmodligen hört talas om virala proteiner som spikproteinet COVID-19.
Kanske mindre känd i virusens anatomi är en klass av molekyler som kallas glykaner. Men dessa är också viktiga.
Glykaner är komplexa kolhydrater som pryder ytan av virus, och "varje virus har en annan fördelning av kolhydrater", säger University at Buffalo ingenjör och medicinsk forskare Sriram Neelamegham. Som han förklarar använder HIV glykaner som en sköld och använder dessa molekyler för att gömma sig från virusbekämpande antikroppar. H1N1, en influensastam, utnyttjar glykaner för att komma in i värdceller, tillägger han.
Och nu är Neelamegham bland forskare som belyser den roll som glykaner kan spela i funktionen av SARS-CoV-2, viruset som orsakar covid-19.
I en ny studie analyserade hans team en undergrupp av glykaner som kallas N-glykaner, med fokus på N-glykaner som är fästa vid SARS-CoV-2 spikproteinet. Forskarna fann att flera av dessa N-glykaner – särskilt de som är fästa vid spikproteinet på platser som kallas N61 och N801 – sannolikt är kritiska för SARS-CoV-2-funktionen.
Forskningen publicerades den 23 september i Science Advances . Neelamegham, Ph.D., UB Distinguished Professor i kemi- och biologisk teknik, biomedicinsk teknik och medicin, är senior författare. Qi Yang, en UB Ph.D. student i kemi och biologisk teknik, är första författare.
"Vi upptäckte att specifika N-glykaner verkar reglera utvecklingen och funktionell mognad av SARS-CoV-2 spikproteinet," säger Neelamegham. "Detta är viktigt eftersom spikproteinet är mycket viktigt för viralt inträde i värdceller."
Studien genomfördes delvis med användning av artificiellt skapade repliker av SARS-CoV-2-viruset som kallas virusliknande partiklar (VLP). VLP:erna som användes i forskningen var utformade för att specifikt förhindra bildandet av olika N-glykaner på spikeproteinet. Under dessa undersökningar minskade modifieringar relaterade till N61 och N801 förmågan hos VLP att komma in i värdceller med cirka 75-85 %, vilket tyder på att dessa glykaner är kritiska sårbarheter för virusen, enligt forskningen.
Även om mer forskning behövs för att fastställa den exakta orsaken till att detta händer, är det möjligt att N61 och/eller N801 kan spela en roll för att hjälpa till att vika ihop spikproteinet till rätt konfiguration, säger Neelamegham.
I sitt försök att förstå vikningsmekaniken undersökte hans team rollerna för olika intracellulära kolhydratbindande "chaperones" eller "lektiner" som hjälper till med syntesen av spiken. Dessa studier visade att ett "chaperone"-protein som heter calnexin, som underlättar denna typ av veckning, reglerar VLP-inträde i värdceller. Detta är intressant, säger Neelamegham, eftersom calnexin är känt för att binda till N-glykaner, även om forskare inte är säkra på om calnexin interagerar specifikt med glykaner vid N61 och N801, bland andra glykaner.
Fynden lyfter fram N-länkade glykaner på spikeprotein som potentiella läkemedelsmål för COVID-19. Ett nästa steg i forskningen skulle vara att validera resultaten med hjälp av lämpliga djurmodeller, säger Neelamegham. Forskningen understryker också vikten av att undersöka glykanernas roll i ytterligare sjukdomar orsakade av virus.
"Glykomik är ett mindre område jämfört med studiet av proteiner:Fler forskare är fokuserade på proteiner eftersom huvudmålen för neutraliserande antikroppar är proteinepitoper," säger Yang. "Men våra resultat visar att dessa glykaner verkligen är viktiga när det gäller viral funktion i SARS-CoV-2. Det är därför vi väljer att gå i den här riktningen." + Utforska vidare
