En ny studie, ledd av forskare från University of California, Irvine och University of California, San Diego, avslöjar ett nytt beräkningsstyrt tillvägagångssätt för att identifiera små molekyler som kan återställa aspekter av vildtyp p53-tumörundertryckande funktion till muterad p53, som spelar en viktig roll i många cancerformer hos människor. Detta tillvägagångssätt var framgångsrikt både in vitro och in vivo. Denna strategi kan öka den kemiska mångfalden av p53-korrektormolekyler för klinisk utveckling.

Tumörsuppressorn p53 är en av de mest kraftfulla mekanismerna som organismer använder för att skydda sig mot cancer. Elefanter har flera kopior av p53-genen och får sällan cancer. Människor har bara en kopia och det är den mest muterade genen som finns i cancer hos människor. Olika terapeutiska tillvägagångssätt eftersträvas aktivt för att rikta denna väg.

"Intressant nog är en stor del av p53-förändringarna missense-mutationer, där den genetiska koden för p53 ändras på ett sätt som producerar en annan aminosyra än den normalt skulle göra", förklarade Peter Kaiser, Ph.D., professor och ordförande för institutionen för biologisk kemi vid UCI School of Medicine. "Detta resulterar i överflöd av mutanta p53-proteinnivåer i tumörer som i princip är mottagliga för en korrigerande läkemedelsstrategi."

Publicerad i Cell Chemical Biology , identifierade studien små läkemedelsliknande föreningar som verkar genom ett väldefinierat verkningssätt; kräver inte kovalent bindning, induktion av redoxobalans eller metallbindning; och har selektiva anti-canceraktiviteter på tumörer med p53 missense-mutationer. Denna forskning ger ett ramverk för upptäckt av p53-reaktiveringsföreningar som kan bidra till att öka den kemiska mångfalden och förbättra de farmakologiska egenskaper som krävs för översättning av farmaceutisk p53-mutantreaktivering till kliniken.

"Denna studie visar framgångsrikt genomförbarheten och effektiviteten av farmaceutisk reaktivering av mutant p53", säger Kaiser. "Dessa fynd är uppmuntrande med tanke på det stora antalet cancerpatienter med p53-mutationer som kan dra nytta av sådana läkemedel."

Denna studie involverade tillämpningen av en ensemblebaserad virtuell screeningmetod, utvecklad i laboratoriet av Rommie Amaro, professor och begåvad ordförande vid Institutionen för kemi och biokemi vid UC San Diego, som har potential att identifiera föreningar med ökad cancerdödande potential och med ett brett aktivitetsspektrum över en panel av p53-mutanter. Forskarna visade att deras föreningar binder mutant p53 och ändrar mutant p53-konformation till vildtypsliknande strukturer. Detta återställer p53 DNA-bindande aktivitet för att aktivera p53 transkriptionssvaret, vilket i sin tur förhindrar tumörprogression i musmodeller selektivt för tumörer med en p53 missense mutation.

Utmaningar kvarstår för att definiera exakta mekanismer och utveckla högaktiva korrektorläkemedel för muterad p53 och framtida experiment behövs för att optimera farmakologiska egenskaper för att gå vidare mot klinisk terapi. + Utforska vidare

Det krävs mer än en mutant kopia av PIK3CA-genen för att göra bröstcancer mer aggressiv