Alex K. Shalek, docent i kemi vid MIT, använder tekniker som encellig RNA-sekvensering för att analysera skillnader i genuttrycksmönster för enskilda celler och för att ta reda på hur varje cell bidrar till funktionen hos en vävnad eller ett organ. Kredit:M. Scott Brauer
Inom en given vävnad eller ett visst organ kan celler verka väldigt lika eller till och med identiska. Men på molekylär nivå kan dessa celler ha små skillnader som leder till stora variationer i deras funktioner.
Alex K. Shalek, en MIT-docent i kemi, njuter av utmaningen att avslöja dessa små distinktioner. I hans labb utvecklar og distribuerar forskare teknologier som encellig RNA-sekvensering, som låter dem analysera skillnader i genuttrycksmönster och låter dem ta reda på hur varje cell bidrar till en vävnads funktion.
"Encellig RNA-sekvensering är ett otroligt kraftfullt sätt att undersöka vad celler gör vid ett givet ögonblick. Genom att titta på associationer mellan de olika mRNA som celler uttrycker, kan vi identifiera riktigt viktiga egenskaper hos en vävnad - som vilka celler som finns närvarande och vad försöker dessa celler göra", säger Shalek, som också är en kärnmedlem i MIT:s Institute for Medical Engineering and Science och en extramural medlem av Koch Institute for Integrative Cancer Research, samt en medlem av Ragon Institute of MGH, MIT och Harvard och en institutmedlem i Broad Institute of Harvard och MIT.
Medan hans arbete fokuserar på att identifiera småskaliga skillnader, hoppas han att det kommer att få storskaliga konsekvenser, eftersom han försöker bättre förstå globalt viktiga sjukdomar som HIV, tuberkulos och cancer.
"Mycket av det vi gör nu är globalt samarbete som verkligen fokuserar på att förstå den cellulära och molekylära grunden för mänskliga sjukdomar - att samarbeta med människor i över 30 länder på sex kontinenter", säger han. "Jag älskar grundläggande arbete och precision som är möjlig i modellsystem, men jag har alltid varit väldigt motiverad att koppla vår vetenskap till människors hälsa och att förstå vad som händer i olika sjukdomar så att vi kan utveckla bättre förebyggande och botemedel."
Utforska den fysiska världen
Som student vid Columbia University studsade Shalek mellan några olika huvudämnen innan han bestämde sig för kemisk fysik. Han började med fysiken för att han ville förstå de grundläggande lagarna för hur den fysiska världen fungerar. Men när han kom längre insåg han att de flesta forskningsmöjligheter som fanns gällde upptäckt av högenergipartiklar, vilket inte tilltalade honom.
Han gick sedan några mattekurser men kände inte en riktig koppling till materialet, så han gick över till kemi, där han stötte på en kurs som gav genklang hos honom:statistisk mekanik, som går ut på att använda statistiska metoder för att beskriva beteendet hos ett stort antal atomer eller molekyler.
"Jag älskade det eftersom det hjälpte mig att förstå hur alla dessa regler som jag hade lärt mig i fysiken om mikroskopiska partiklar faktiskt översattes till makroskopiska saker i världen omkring mig", säger Shalek.
Sliten om vad han ville göra efter examen från college, bestämde han sig för att gå till forskarskolan. Vid Harvard University, där han tog en doktorsexamen. i kemisk fysik slutade han med att arbeta med Hongkun Park, professor i kemi och fysik. Park, som precis hade fått anställning för sitt arbete med att mäta de optiska och elektroniska egenskaperna hos enskilda molekyler och nanomaterial, var mitt uppe i att bygga ett nytt program för att studera hjärnan. Specifikt ville han hitta sätt att göra elektriska mätningar med hög precision av många neuroner samtidigt.
Som den första att gå med i den nya ansträngningen fann Shalek sig själv ansvarig för att ta reda på hur man skapar beräkningsmodeller, tillverkar enheter, skriver mjukvara för att styra elektroniken, analyserar data och många andra saker som han inte visste hur han skulle göra, utöver att lära sig neurobiologi.
"Det var minst sagt utmanande. Jag fick en snabbkurs i hur man gör en massa olika saker", minns han. "Det var en mycket ödmjukande upplevelse, men jag lärde mig mycket. Genom att tigga mig in i olika labb runt om i stan vid Harvard och MIT kunde jag plocka upp saker snabbare. Jag blev väldigt bekväm med att ta upp nya ämnen och ta itu med svåra problem genom att stödja sig på andra och lära av dem."
Hans ansträngningar ledde till utvecklingen av flera nya teknologier, inklusive uppsättningar av nanotrådar som kunde användas för att registrera neuronaktivitet samt för att injicera molekyler i enskilda celler utan att skada dem och för att ta bort en del av innehållet i cellerna. Detta visade sig vara särskilt användbart för att studera immunceller, som vanligtvis motstår andra leveransmetoder som virus.
En individuell inställning
Shaleks arbete i forskarskolan stimulerade hans intresse för systembiologi, vilket innebär att omfattande mäta många aspekter av ett biologiskt system med genomik och andra tekniker, sedan bygga modeller som står för de observerade mätningarna och slutligen testa modellerna i levande celler med hjälp av störningstekniker. Men till sin frustration upptäckte han ofta att när han försökte testa en förutsägelse av en modell, skulle inte alla celler i systemet visa det förväntade resultatet.
"Det var mycket variation", säger han. "Jag skulle se skillnader i nivån av mRNA, eller i uttrycket eller aktiviteten av proteiner, eller ibland skulle inte alla mina celler differentiera sig till samma sak."
Han började undra om det skulle vara värt besväret att försöka studera varje enskild cell i ett system, istället för den traditionella metoden att göra poolad sekvensering av deras mRNA. Under sin postdoc arbetade han med Park och Aviv Regev, en MIT-professor i biologi och medlem av Broad Institute, för att utveckla teknologier för att sekvensera allt mRNA som finns i stora uppsättningar av enskilda celler. Denna information kan sedan användas för att klassificera celler i distinkta typer och avslöja vilket tillstånd de befinner sig i vid en given tidpunkt.
I sitt labb vid MIT använder Shalek nu förbättringar som han har hjälpt till med detta tillvägagångssätt för att analysera många typer av celler och vävnader, och för att studera hur deras identiteter formas av deras miljöer. Hans senaste arbete har inkluderat studier av hur cancercellstillstånd påverkar responsen på kemoterapi, de cellulära målen för SARS-CoV-2-viruset, analys av celltyper som är involverade i amning och identifiering av T-celler förberedda att producera inflammation under allergiska reaktioner.
Ett övergripande tema för detta arbete är hur celler upprätthåller homeostas, eller det stabila tillståndet av fysiska och kemiska förhållanden inom levande organismer.
"Vi vet hur viktig homeostas är eftersom vi vet att obalanser kan leda till autoimmuna sjukdomar och immunbrist, eller till tillväxt av cancer", säger Shalek. "Vi vill verkligen definiera på cellnivå vad som är balans, hur upprätthåller du balans och hur förändrar olika miljöfaktorer som exponering för olika infektioner eller dieter den balansen?"
Shalek säger att han uppskattar de många möjligheter han har att arbeta med andra forskare runt MIT och Boston-området, förutom sina många internationella samarbetspartners. Eftersom hans labb arbetar med problem med mänskliga sjukdomar, ser han till att hjälpa till att vårda nästa generation av forskare, på samma sätt som han kunde få utbildning och mentorskap som doktorand och postdoc.
"Om du sätter ihop det kollektiva hjärnförtroendet i denna gemenskap, samt samarbetar med människor över hela världen, kan du göra otroliga saker," säger Shalek. "Min erfarenhet lärde mig vikten av att stödja och stärka vetenskapsmän och att försöka lyfta samhället, vilket är mycket av det jag har fokuserat på. Jag inser att mycket av min framgång har berott på att människor öppnar sina labb och ger mig tid och stödja mig, och så jag har försökt betala det framåt." + Utforska vidare
Denna berättelse är återpublicerad med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.
