Kredit:Unsplash/CC0 Public Domain
Masspektrometribaserad proteomik är den stora datavetenskapen om proteiner som tillåter övervakning av mängden tusentals proteiner i ett prov samtidigt. Därför är det en särskilt väl lämpad avläsning för att upptäcka vilka proteiner som är riktade mot någon liten molekyl. En internationell forskargrupp har undersökt detta med hjälp av kemisk proteomik.
Histondeacetylas (HDAC)-hämmare är en klass av läkemedel som används inom onkologi. Ett internationellt forskarlag som involverar forskare vid Technical University of München (TUM), Cornell University i Ithaca (USA), German Cancer Research Center (DKFZ) i Heidelberg och Martin Luther University of Halle-Wittenberg har nu undersökt effekterna av vissa HDAC droger i mer detalj. Forskarna undersökte om dessa epidroger påverkar andra proteiner än HDAC som de är designade för att hämma.
"För att göra det är måldekonvolution med kemisk proteomik den metod som valts. Därför skapade vi först nya kemiska verktyg - de så kallade affinitetsmatriserna - som skulle tillåta oss att systematiskt profilera HDAC," förklarar Dr Guillaume Médard, gruppledare för kemisk proteomik vid TUM-stolen för proteomik och bioanalytik under ledning av prof. Bernhard Küster.
Profilering av HDAC-läkemedel genom kemisk proteomik
"Jag profilerade 53 droger och de flesta av dem, men inte alla, träffade sitt avsedda HDAC-mål", säger Severin Lechner, doktorand vid TUM School of Life Sciences. "Det fanns dock några överraskningar. Läkemedel som användes i hundratals vetenskapliga studier var inte så selektiva som man hade antagit. Många hade ytterligare mål som inte var kända tidigare."
Dessa resultat belyser kraften i proteomiska tillvägagångssätt, eftersom de kan undersöka bindningen till tusentals proteiner på en gång. Slutligen identifierade teamet flera molekyler med enastående selektivitet, vilket gör dem till valhämmare för framtida vetenskapliga studier.
Mållandskapet för HDAC-läkemedel
"Det mest oväntade fyndet var att MBLAC2 ligger utanför målet för hälften av de profilerade molekylerna", fortsätter Lechner. Detta protein är inte väl karakteriserat. Av en slump forskade teamet av professor Maurine Linder i Cornell om det samtidigt. De två grupperna samarbetade och bekräftade att proteinet verkligen hindras från att utföra sin funktion i närvaro av läkemedlen.
I samarbete med professor Michael Pfaffls grupp vid TUM undersökte Lechner de antydda oförklarade fenotypiska effekterna av vissa läkemedel och bevisade att MBLAC2-hämning eller -nedbrytning leder till en ackumulering av extracellulära vesiklar i det extracellulära utrymmet. Extracellulära vesiklar är små membranbundna partiklar som utsöndras av celler och transporteras genom hela kroppen för att överföra biomolekyler och information mellan celler och vävnader.
Grundläggande forskning för att göra morgondagens epidroger
"Vi är glada eftersom vi har avslöjat en ny aktör inom detta område av biologi som särskilt omfattar exosomer, som spelar avgörande roller inom neurologi, immunologi och onkologi", förklarar Médard. "Vi designar nu molekyler som bara träffar MBLAC2 så att vi kan undersöka detta obskyra protein i en rad modellsystem."
Denna studie kommer att vara användbar för dem som vill använda HDAC-hämmare för att undersöka biologi eller för terapeutiskt bruk. Det hjälper till att välja rätt kemiska verktyg. Det är också en värdefull uppsättning data för läkemedelskemister som behöver förstå hur kemiska strukturer relaterar till styrka och selektivitet för att göra morgondagens epidroger.
Forskningen publicerades i Nature Chemical Biology . + Utforska vidare
