Utvecklingen av nya aktiva substanser mot patogena bakterier, parasiter, svampar och virus blir allt viktigare, eftersom etablerade anti-infektionsmedel blir allt mer ineffektiva på grund av resistensutveckling. Vid Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS) har ett team under ledning av professor Rolf Müller optimerat en antimikrobiell naturprodukt som är aktiv mot infektioner med både sjukhusets förvärvade MRSA-patogen och den malariaorsakande parasiten, för preklinisk forskning och framtida potentiell tillämpning i människor. Forskarna har publicerat sina resultat i tidskriften Angewandte Chemie International Edition .

Fler och fler fall av antibiotikaresistenta bakteriella patogener rapporteras över hela världen. För att säkerställa att effektiva antibiotika fortfarande kommer att finnas tillgängliga i framtiden finns det ett akut behov av att upptäcka antimikrobiella föreningar med nya strukturer och verkningsmekanismer för utveckling av nya läkemedel mot infektionssjukdomar. En av de viktigaste källorna till sådana nya läkemedelsställningar är naturliga produkter som härrör från mikroorganismer. Dessa ofta mycket potenta ämnen produceras av bakterier eller svampar för att få en fördel gentemot konkurrerande mikrober i sin naturliga miljö (t.ex. jorden). Men innan dessa molekyler kan användas för att bekämpa patogena bakterier hos människor, måste de optimeras för denna applikation i vanligtvis långa processer för att säkerställa tillräcklig effektivitet och utesluta biverkningar så långt som möjligt. Detta är uppgiften som Rolf Müllers team på HIPS har satt sig för den naturliga produktklassen klorotoniler. HIPS är en plats för Helmholtz Center for Infection Research (HZI) i samarbete med Saarlands universitet.

Klorotoniler beskrevs för första gången 2007 från jordbakterien Sorangium cellulosum. Förutom att vara mycket effektiva mot malariapatogenen Plasmodium falciparum, visar klorotoniler också mycket god aktivitet mot grampositiva bakterier såsom sjukhusförvärvade patogenen Staphylococcus aureus – även känd som MRSA. Trots den lovande antimikrobiella aktiviteten hos klorotoniler ansågs deras användning på kliniken osannolik tills nyligen eftersom de kända derivaten inte var särskilt stabila och dåligt lösliga. Forskargruppen under ledning av Rolf Müller satte sig därför i uppgift att specifikt förbättra dessa egenskaper hos den naturliga substansklassen för att göra de potenta klorotonilerna tillgängliga för tidig preklinisk utveckling.

Även om klorotonil kan framställas genom kemisk syntes, är produktionen av naturprodukten på denna väg mycket tidskrävande och kostnadskrävande, och avkastningen är låg. Rolf Müllers team fann att det naturliga ämnet kan produceras i stor skala av dess naturliga producent S. cellulosum via jäsning. Forskarna använder de på detta sätt isolerade molekylerna som utgångspunkt för framställning av nya derivat som inte förekommer i naturen. Under så kallad semisyntes modifierades specifikt de delar av molekylen som är ansvariga för egenskaperna som ska optimeras, såsom löslighet och stabilitet. Dr Walter Hofer, första författare till studien, säger:"Naturliga produkter är mycket komplexa molekyler och även små modifieringar kan ha stor effekt. När man optimerar via semisyntes är svårigheten att modifiera ämnet på ett sådant sätt att de negativa egenskaperna elimineras men den höga effekten bibehålls fortfarande."

Efter framgångsrik syntes av 25 klorotonilderivat och omfattande in vitro-studier kunde forskarna identifiera en molekyl med mycket god löslighet som, förutom god aktivitet mot P. falciparum, också var mycket aktiv mot ett antal multiresistenta bakterier . För att bevisa att den nyutvecklade molekylen även är stabil och aktiv i levande organismer testades läkemedelskandidaten i en musinfektionsmodell med S. aureus. Här reducerade administrering av det förbättrade klorotonilderivatet faktiskt bakteriemängden hos de infekterade djuren upp till tio tusen gånger mer jämfört med det ursprungliga derivatet. Jennifer Herrmann, chef för biologi vid avdelningen för mikrobiella naturprodukter vid HIPS, säger:"Den goda effekten i musmodellen gör oss övertygade om att de nya molekylerna även kan vara lämpliga för användning på människor. Men för att minimera risken för oväntade biverkningar som uppstår här, ytterligare parametrar måste undersökas i förväg."

En annan fördel med de nyutvecklade derivaten är att HIPS-forskarna inte kunde observera resistensbildning i inledande experiment som undersökte utvecklingen av resistens mot den nya aktiva ingrediensen. Detta ger hopp till hela teamet att den aktiva ingrediensen kan användas under en längre tid innan resistenta patogener dyker upp i den kliniska miljön. "Utvecklingen av resistens är vanligtvis inte en fråga om, utan en fråga om när. Om vi ​​kan säkerställa att denna process sker långsammare kommer det att ge oss dyrbar tid i kampen mot infektionssjukdomar och potentiellt hjälpa oss att rädda liv, " säger Rolf Müller, verkställande direktör för HIPS och chef för avdelningen för mikrobiella naturprodukter på HIPS.

Uppföljningsstudier kommer att fokusera på att utforska den farmaceutiska potentialen hos denna unika klass av naturliga produkter och ytterligare optimera dem för användning på människor. Aktuella vetenskapliga frågor handlar särskilt om möjliga tillförselformer av den aktiva substansen och hur substansen kan transporteras in i infekterade vävnader. Det övergripande målet är utvecklingen av ett antibiotikum som kan användas för behandling av svåra infektionssjukdomar för vilka det knappt finns några eller ens inga behandlingsalternativ kvar för patienterna. + Utforska vidare

Genomiska studier öppnar upp en mängd bioaktiva små molekyler i insektsdödande bakterier