Varje gång ett nytt cancerläkemedel tillkännages representerar det hundratals forskare som spenderar år bakom kulisserna och arbetar med att designa och testa en ny molekyl. Läkemedlet måste inte bara vara effektivt, utan också så säkert som möjligt och lätt att tillverka – och dessa forskare måste välja bland tusentals möjliga alternativ för dess kemiska struktur.

Men att bygga varje möjlig molekylstruktur för testning är en mödosam process, även om forskare helt enkelt vill ändra en enda kolatom.

En ny teknik publicerad av University of Chicago kemister och läkemedelsföretaget Merck &Co. i tidskriften Science erbjuder ett sätt att hoppa över den processen, vilket gör det möjligt för forskare att snabbt och enkelt producera nya molekyler av intresse.

"Detta låter dig göra en tweak till en komplex molekyl utan att behöva starta designprocessen helt om", säger Mark Levin, biträdande professor i kemi vid UChicago och medförfattare till den nya studien. "Vår förhoppning är att påskynda upptäckten genom att minska tiden och energin som går in i den processen."

Bulldosera huset

Eftersom forskare överväger en molekyl finns det många justeringar som de kanske vill testa. Att fästa ett par väteatomer istället för kväveatomer kan till exempel göra det lättare för kroppen att ta upp läkemedlet. Att ta bort en kolatom skulle kanske minska en viss bieffekt. Men att faktiskt göra den nya molekylen kan vara förvånansvärt svårt.

"Även om det på ytan ser ut som en liten brytare, finns det vissa saker som inte går att fixa utan att gå hela vägen tillbaka till början och börja om från början," sa Levin. "Det skulle vara som om du pratade med en entreprenör om att göra om ett badrum i ditt hus, och han säger:"Tyvärr, vi skulle behöva bulta hela huset och börja om.'"

Levins labb har gjort det till ett mål att kringgå den mödosamma processen och tillåta forskare att göra en eller två ändringar av en nästan färdig molekyl.

I det här fallet ville de kunna klippa en enda bindning ur en populär och användbar klass av molekyler som kallas kinolinoxider och förvandla dem till en annan typ av molekyl som kallas indoler. "I huvudsak vill vi dra ut en enda kolatom och lämna allt annat fortfarande anslutet som om det aldrig fanns där," sa Levin.

De stötte på en gammal teknik från 1950- och 60-talen som använder ljus för att katalysera vissa reaktioner. Den används inte flitigt idag eftersom metoden var kraftfull men urskillningslös; kvicksilverlamporna som användes på 1960-talet lyste ut hela ljusspektrumet, vilket satte igång för många reaktioner i molekylen – inte bara de som forskarna ville ha.

Men Jisoo Woo, en UChicago Ph.D. student och första författare till den nya uppsatsen, trodde att resultaten kunde bli annorlunda med nyare LED-lampor som har blivit tillgängliga under det senaste decenniet. Dessa lampor kan programmeras att bara avge vissa våglängder av ljus.

Det fungerade. Genom att lysa endast en viss våglängd kunde forskarna bara katalysera en speciell reaktion, som skar kolbindningarna snabbt och enkelt.

Levin, Woo och deras kollegor ville ta reda på hur mycket användbar denna teknik kan vara. De arbetade med Alec Christian, en vetenskapsman på läkemedelsföretaget Merck, för att testa det på flera olika uppsättningar av molekyler.

Tekniken visade lovande i flera familjer av molekyler.

"Vi visade till exempel att vi kunde ta kolesterolläkemedlet pitavastatin och förvandla det till ett annat kolesterolläkemedel som heter fluvastatin. Dessa är två helt olika molekyler som bara är relaterade till en kolatomradering", säger Woo. "Innan den här metoden måste du göra den från två helt olika processer och utgångsmaterial. Men vi kunde bara ta ett läkemedel och förvandla det till ett annat läkemedel i en omvandling."

Forskarna hoppas att denna process kan underlätta och påskynda processen med att designa nya molekyler, särskilt de som involverar just denna transformation, som kemister kallar en "ställningshoppe."

"Det finns alla typer av ställningshumle där det kan resultera i en mycket användbar molekyl, men tiden det tar är bara oöverkomlig och så kemister tittar aldrig på det", sa Levin. "Det kan finnas fenomenala drogföreningar som gömmer sig där ute eftersom teamen helt enkelt inte kunde få tid att börja om."

Christian höll med:"Det finns projekt som jag har sett komma till ett vägskäl för att någon vill prova en förändring som denna, men det skulle ta en månad att ens räkna ut den inledande kemin. Medan med den här processen kan du få ditt svar i en dag. Jag tror att många kommer att vilja använda den här metoden."

För att genomföra en del av denna forskning använde forskarna ChemMatCARS-strållinjen vid Advanced Photon Source, en enorm röntgensynkrotronanläggning vid det amerikanska energidepartementets Argonne National Laboratory. + Utforska vidare

Bygga molekyler som Tinkertoys? En genombrottsstudie kan bana väg