Mitt i en global pandemi med covid-19, Det är svårt att förstå hur lyckliga de utanför Afrika har varit för att undvika den dödliga Ebola -virussjukdomen. Det oförmögna sina offer strax efter infektion med massiv kräkningar eller diarré, leder till dödsfall av vätskeförlust hos cirka 50 procent av de drabbade. Ebolaviruset överförs endast genom kroppsvätskor, markerar en viktig skillnad från COVID-19-viruset och ett som har hjälpt till att begränsa Ebolas spridning.

Ebolautbrotten fortsätter att blossa upp i Västafrika, även om ett vaccin utvecklades i december 2019 och förbättringar av vård och inneslutning har hjälpt till att hålla Ebola i schack. Superdatorsimuleringar av ett University of Delaware -team som inkluderade en grundutbildning som stöds av XSEDE EMPOWER -programmet lägger till blandningen och hjälper till att knäcka försvaret av Ebolas lindade genetiska material. Denna nya forskning kan hjälpa till att leda till genombrott inom behandling och förbättrade vacciner mot ebola och andra dödliga virussjukdomar som COVID-19.

"Våra huvudsakliga fynd är relaterade till stabiliteten hos Ebola -nukleokapsiden, "sa Juan R. Perilla, en biträdande professor vid avdelningen för kemi och biokemi vid University of Delaware. Perilla var medförfattare till en studie som publicerades i oktober 2020 i AIP Journal of Chemistry Physics . Den fokuserade på nukleokapsiden, ett proteinskal som skyddar mot kroppens försvar det genetiska material som Ebola använder för att replikera sig själv.

"Vad vi har funnit är att ebolaviruset har utvecklats för att reglera nukleokapsidens stabilitet genom att bilda elektrostatiska interaktioner med dess RNA, dess genetiska material, "Perilla sa." Det finns ett samspel mellan RNA och nukleokapsiden som håller det ihop. "

Liksom coronavirus, Ebolaviruset är beroende av en stavliknande och spiralformad nukleokapsid för att fullborda sin livscykel. Särskilt, strukturella proteiner som kallas nukleoproteiner samlas i ett spiralformat arrangemang för att inkapsla det enkelsträngade virala RNA-genomet (ssRNA) som bildar nukleokapsiden.

Studien av Perilla och hans vetenskapsteam sökte de molekylära determinanterna för nukleokapsidstabiliteten, till exempel hur det genetiska materialet ssRNA är förpackat, systemets elektrostatiska potential, och restarrangemanget i spiralaggregatet. Denna kunskap är nödvändig för att utveckla nya läkemedel mot ebola. Men dessa insikter förblir utom räckhåll även för världens bästa experimentella laboratorier. Datorsimuleringar, dock, kan och fyllde den luckan.

"Du kan tänka på simuleringsarbete som en teoretisk förlängning av experimentellt arbete, "säger studieförfattaren Tanya Nesterova, en forskare i Perilla Lab. "Vi fann att RNA är mycket negativt laddad och hjälper till att stabilisera nukleokapsiden genom elektrostatisk interaktion med de mest positivt laddade nukleoproteinerna, " Hon sa.

Nesterova tilldelades finansiering genom en XSEDE Expert Mentoring som ger möjligheter till arbete, Utbildning, och forskningsstipendium (EMPOWER) 2019, som stöder kandidater deltar i själva arbetet med XSEDE.

"Det var ett effektivt program, ", sa hon. "Vi använde beräkningsresurser som Bridges i somras. Vi hade också regelbunden kommunikation med koordinatorn för att hålla våra framsteg på rätt spår. "

Teamet utvecklade en molekylär dynamiksimulering av Ebola -nukleokapsiden, ett system som innehåller 4,8 miljoner atomer. De använde kryo-elektronmikroskopistrukturen för ebolaviruset som publicerades i Nature i oktober 2018 för sina data för att bygga modellen.

"Vi byggde två system, "sade studieförfattaren Chaoyi Xu, en Ph.D. student i Perilla Lab. "Ett system är Ebola -nukleokapsiden med RNA. Och det andra är bara nukleokapsiden som kontroll."

"Efter att vi byggt hela röret, vi placerar varje nukleokapsid i en miljö som liknar cellen, "Förklarade Xu. De tillsatte i princip natriumkloridjoner, och justerade sedan koncentrationen för att matcha den som finns i cytoplasman. De satte också en vattenlåda inuti runt nukleokapsiden. "Och sedan körde vi en mycket kraftfull simulering, "Tillade Xu.

Den NSF-finansierade Extreme Science and Engineering Discovery Environment (XSEDE) tilldelade teamet superdatortilldelningar på Stampede2-systemet vid Texas Advanced Computing Center och Bridges-systemet i Pittsburgh Supercomputing Center.

"Vi är mycket tacksamma för superdatorresurserna från XSEDE som möjliggjorde detta arbete. XSEDE gav också utbildning genom onlinekurser som var till hjälp, "Sa Xu.

"På Stampede2, vi har tillgång till att köra simuleringar på hundratals eller till och med tusentals noder, "Xu fortsatte." Detta gör det möjligt för oss att köra simuleringar av större system, till exempel, ebola-nukleokapsiden. Denna simulering är omöjlig att avsluta lokalt. Det är väldigt viktigt, " han sa.

"Jag gillar hur med Bridges, när du kör en simulering, du kan vara uppdaterad när den är klar och när den började, " lade Nesterova till. Hon sa att det var användbart för att skapa Slurm-skript, som hjälper till att hantera och schemalägga jobb i beräkningskluster.

"Vi har precis börjat använda Frontera för Ebola -projektet, " tillade Xu. Frontera är NSF:s flaggskepp Tier 1-system på TACC, rankad #9 i världen av Top500. "Det är kraftfullare eftersom det har den senaste CPU -arkitekturen. Och det är väldigt snabbt, " han sa.

"Frontera är en del av TACC-infrastrukturen, "Perilla sa." Vi visste vilka utvecklingsverktyg som skulle finnas där, och även kösystemet och andra krångligheter i dessa maskiner. Det hjälpte mycket. När det gäller arkitektur, vi är bekanta med Stampede2, även om detta är en annan maskin. Vår erfarenhet av Stampede2 gjorde att vi kunde gå snabbt och börja använda Frontera, " han sa.

Forskarteamet simulerade interaktionen mellan atomerna i ebolavirusnukleokapsiden och mätte hur de förändras över tiden, ger användbar information om atominteraktionerna. En av de saker de hittade var att utan RNA, ebolavirusnukleokapsiden behöll sin rörliknande form. Men packningen av nukleoproteinmonomererna blev störd, och dess spiralformade symmetri gick förlorad. Med RNA, den behöll sin spiral. Deras resultat visade att RNA -bindningen stabiliserade spiralen och bevarade strukturen för Ebola -virusnukleokapsiden.

Teamet fann också viktiga interaktioner mellan nukleoproteinresterna och ssRNA, och även interaktioner mellan två nukleoproteiner.

"Det finns två typer av gränssnitt mellan paren av nukleoproteiner som bildar det spiralformade arrangemanget. Vi kom på vilket av dessa gränssnitt som spelar en viktigare roll. Vi kan antingen rikta in det gränssnittet för att destabilisera det spiralformade arrangemanget eller stabilisera det spiralformade arrangemanget i stor utsträckning. så att virusnukleokapsiden inte kan demonteras, "säger studieförfattaren Nidhi Katyal, en postdoktor i Perilla Lab.

Ebolaviruset är en tuff organism eftersom det reglerar sin makromolekylära sammansättning hårt. Perilla föreslog att istället för att försöka utforma läkemedel som förstör nukleokapsiden, en bra strategi kan vara att göra tvärtom.

"Om du gör det för stabilt, det räcker för att döda viruset, "sa han. Lånar en strategi från sin bakgrund inom hiv -forskning, han vill hitta mål för läkemedel för att överstabilisera ebolaviruset och hindra det från att släppa ut sitt genetiska material, ett viktigt steg i replikeringen.

Perilla föreslog en liknande strategi för andra patogener som är hårt reglerade, som coronavirus och hepatit B-virus. "De är en söt plats, så att säga. Vi vet vad som ger stabilitet. Andra team kan titta för att se om det här kanske är en bra drogbar sida för att göra den hyposterbar eller göra den hyperstabil, "Sa Perilla.

Blickar framåt, Perilla indikerade att hans laboratorium kommer att titta närmare på ssRNA -sekvensens detaljer och om det ger stabilitet till Ebola -virusets nukleokapsidrör. Om det gör det, då kan vissa regioner avslöjas och transkriberas först, liknande det som händer i cellens kärna. Perilla sa att det skulle vara "oöverträffat i ett virus, "och extremt avancerat beteende när det gäller RNA -reglerande transkription.

Perilla sa:"Vi vet att det kommer att finnas fler patogener som bara fortsätter att komma, speciellt med coronavirus nu, och de kan stoppa världen. Det är fördelaktigt för samhället att kunna studera inte bara ett virus, men att använda dessa tekniker för att studera ett nytt virus, något som coronavirus. Dessutom, förmågan att utbilda nya studenter, som Tanya, ger skattebetalarna sina pengar när det gäller utbildning av nästa generation, överföra kunskap från andra virus, och bekämpa de nuvarande problemen."