Kredit:CC0 Public Domain
En forskargrupp från University of Illinois i Urbana-Champaign har upptäckt ett sätt att producera en speciell klass av molekyler som kan öppna dörren för nya läkemedel för att behandla sjukdomar som för närvarande inte går att behandla.
Öppna hushållsläkarskåpet och du kommer sannolikt att hitta organiska derivat av ammoniak, kallade aminer. De är en av de vanligaste strukturerna som finns i läkemedel idag. Mer än 40 procent av läkemedel och läkemedelskandidater innehåller aminer, och 60 procent av dessa aminer är tertiära, så namngivna efter de tre kol som är bundna till ett kväve.
Tertiära aminer finns i några av de mest effektiva humanläkemedlen, inklusive antibiotika, bröstcancer- och leukemiläkemedel, opioida smärtstillande mediciner, antihistaminer, blodförtunnande medel, HIV-behandlingar, antimigränmediciner och mer. De ökar ett läkemedels löslighet och kan utlösa dess viktiga biologiska funktioner.
Trots förekomsten av denna speciella klass av molekyler i mediciner idag, förblir troligen mycket av den funktionella potentialen hos tertiära aminer outnyttjad.
Det beror på att den traditionella processen att tillverka dem kräver specifika, kontrollerade tillstånd som i sig begränsar upptäckten av nya tertiära aminer, som potentiellt skulle kunna behandla en lång rad sjukdomar som för närvarande inte går att behandla.
Nu har ett forskarlag från Illinois under ledning av Lycan professor i kemi M. Christina White och doktorander Siraj Ali, Brenna Budaitis och Devon Fontaine upptäckt en ny kemisk reaktion, en kol-väteaminerings-korskopplingsreaktion, som skapar en snabbare, enklare sätt att tillverka tertiära aminer utan de inneboende begränsningarna hos klassiska metoder. Forskarna tror att detta också kan användas för att upptäcka nya reaktioner med kväve.
Denna nya reaktion i kemistens verktygslåda förvandlar den traditionella tertiära aminbyggnadsprocessen – med dess klassiska kemiska reaktioner som kräver högspecialiserade förhållanden specifika för varje molekyl – till en procedur som kan utföras under allmänna förhållanden öppna för luft och fukt med potentialen för automatisering.
Som forskarna beskriver i sin nyligen publicerade artikel i Science , använder denna nya procedur en metallkatalysator som upptäckts av deras grupp (Ma-WhiteSOX/palladium) och två byggstenar – rikligt med kolväten (olefiner som innehåller intilliggande C—H-bindningar) och sekundära aminer – för att generera en mängd olika tertiära aminer.
Detta har potentialen, förklarade White, för kemister att ta många olika sekundära aminer och koppla dem till många olika olefiner, som båda du antingen kan köpa eller enkelt göra.
"Och dessa är stabila utgångsmaterial. Du kan ha dem i individuella behållare, blanda och matcha dem, och med vår katalysator göra många olika kombinationer av tertiära aminer," sa White. "Flexibiliteten i denna reaktion gör upptäcktsprocessen för tertiära aminläkemedel lättare."
Skillnaden mellan klassiska reaktioner och den här nya reaktionen för att göra tertiära aminer är som skillnaden mellan att välja en specialsmörgås från en meny jämfört med att skapa din egen smörgås från en mängd olika ingredienser - du har mycket mer flexibilitet när det gäller val.
Detta mycket flexibla system för framställning av tertiära aminer är också mycket praktiskt.
"Du kan i princip köra den på din spis", förklarar White. "Du behöver inte hantera det med en massa försiktighetsåtgärder, du kan köra det öppet till luft och du behöver inte utesluta vatten. Du behöver bara dina utgångsmaterial, palladium/SOX-katalysatorn och lite värme. Det ska fungera precis som vi gör det i labbet."
White förklarade att när ett läkemedelsföretag vill tillverka tertiära aminer måste de ofta använda specialiserade procedurer, men denna reaktion låter dig ta två enkla, ofta kommersiella, utgångsmaterial och sätta ihop dem med samma procedur.
"Eftersom förhållandena är så enkla och fungerar för så många olika aminer och olefiner finns det stor potential att använda denna reaktion för automatisering," sa White.
Den stora utmaningen som teamet övervann i denna upptäckt var att lösa ett långvarigt problem inom CH-funktionaliseringskemin:att ersätta en väteatom på en molekyls kolstruktur med en basisk, sekundär amin för att direkt göra tertiära aminer.
Metallkatalysatorer föredrar att interagera med basiska aminer snarare än C-H-bindningarna i olefinen. Teamet antog att aminsalter (amin-BF3-salter som är lätta att använda och lagra) kan förhindra denna interaktion med katalysatorn.
Som en fördämning som modulerar flödet av vatten, reglerar lagets palladium/SOX-katalysator den långsamma frigöringen av aminer från salterna samt förmedlar koppling av den sekundära aminen och kolvätet för att bilda den tertiära aminprodukten.
För att visa upp kraften i denna nya kemiska reaktion, gjorde forskarna 81 tertiära aminer i sin studie, och kopplade ett brett utbud av komplexa, medicinskt relevanta sekundära aminer till många komplexa olefiner som innehåller reaktiv funktionalitet. Detta inkluderar funktionalitet som är reaktiv med sekundära aminer i de traditionella tertiära amintillverkningsprocesserna.
För att ytterligare demonstrera potentialen att upptäcka nya läkemedel, tillämpade forskargruppen också denna nya reaktion på den effektiva syntesen av 12 befintliga läkemedelsföreningar, inklusive Abilify, ett antipsykotiskt läkemedel, Naftin, en anti-svamp, samt 11 komplexa läkemedelsderivat. , inklusive antidepressiva, Paxil och Prozac, och det blodförtunnare, Plavix.
Förutom att denna reaktion används inom läkemedelsindustrin som en plattform för att påskynda upptäckten av nya tertiära aminläkemedel, tror forskarna också att deras katalysatorkontrollerade strategi för långsam frisättning skulle kunna användas av andra forskare för att upptäcka många ytterligare nya reaktioner med kväve. + Utforska vidare
