Forskare vid Paul Scherrer Institute PSI och Italian Institute of Technology IIT har utvecklat ett nytt ämne som inaktiverar ett protein i cellskelettet, vilket leder till celldöd. På så sätt kan substanser av denna typ förhindra till exempel tillväxt av tumörer. För att åstadkomma detta kombinerade forskarna en strukturell biologisk metod med beräkningsdesign av aktiva ämnen. Studien publicerades i tidskriften Angewandte Chemie International Edition .

Cellskelettet, även kallat cytoskelettet, genomsyrar alla våra celler som ett dynamiskt nätverk av trådliknande proteinstrukturer. Det ger celler sin form, hjälper till att transportera proteiner och större cellkomponenter och spelar en avgörande roll i celldelningen. Den centrala byggstenen är proteinet tubulin. Den ordnar sig i rörformade strukturer, mikrotubulifilamenten.

Aktiva ämnen som fäster på cellskelettet är bland de mest effektiva läkemedlen mot cancer. De blockerar tubulin och förhindrar därmed celldelning i tumörer. PSI-forskare, i samarbete med det italienska tekniska institutet i Genua, har nu utvecklat ytterligare ett potent ämne som inaktiverar tubulin. De har döpt det till "Todalam."

"Todalam hindrar tubulin från att ordna sig i form av mikrotubulifilament", förklarar första författaren Tobias Mühlethaler, som var med och designade och studerade ämnet som en del av sin doktorsforskning vid PSI. "Proteinet förblir som fryst i en struktur som inte passar in i mikrotubuli."

Rationellt utformad

Det finns vanligtvis två olika tillvägagångssätt för att utveckla nya läkemedel:Forskare kan testa ett enormt antal molekyler för att fiska upp de som verkar lovande, eller så kan de specifikt designa kemiska molekyler som uppnår önskad effekt. PSI- och IIT-forskarna valde den andra vägen, som ofta är svårare.

Genom att göra detta kunde de bygga på sitt eget grundarbete, forskning där de redan hade lokaliserat platser i tubulin där molekyler kan docka särskilt bra. Det är de så kallade bindningsfickorna, av vilka de hittade 27. Dessutom identifierade forskarna 56 fragment som binder till dessa platser. Även detta arbete hade publicerats tidigare i Angewandte Chemie International Edition .

I den aktuella studien baserad på detta tidigare arbete valde forskarna till en början en nyupptäckt bindningsficka på tubulin. De använde beräkningsdesign för att kombinera strukturerna av tre molekylära fragment, som företrädesvis dockar vid denna tidpunkt, till en enda kemisk förening, och sedan syntetiserade de den i laboratoriet. "Genom att kombinera de tre fragmenten till en molekyl hoppades vi kunna förstärka effekten, eftersom den nya molekylen fyller bindningsfickan bättre", säger Michel Steinmetz, chef för Laboratory of Biomolecular Research vid PSI.

Med hjälp av mätningar vid Swiss Light Source SLS kontrollerade forskarna hur väl molekylen faktiskt passar in i bindningsfickan. I ytterligare två cykler förbättrade de substansen tills de anlände till Todalam. "Med relativt enkel kemi lyckades vi komma till en potent förening", säger Andrea Prota stolt, en vetenskapsman i Steinmetz-gruppen som samarbetade nära med Mühlethaler.

Enkel kemisk struktur

I cellkulturer visade forskarna att Todalam dödar celler. Inte konstigt, eftersom tubulin är nödvändigt för livet. "Ju bättre ett ämne binder till en kritisk plats i tubulin, desto giftigare är det för cellerna", förklarar Steinmetz. Det gör Todalam till en lovande utgångspunkt för att utveckla ett läkemedel.

De cytoskeletthämmare som för närvarande används kliniskt är naturliga substanser med stora, komplexa strukturer och är därför svåra att syntetisera. Den nyutvecklade föreningen Todalam kan däremot framställas i en enkel kemisk syntes i laboratoriet. "Det betyder också att föreningen kunde produceras i stora mängder relativt lätt", betonar Steinmetz. + Utforska vidare

Cellcytoskelett som mål för nya aktiva medel