Förbättring av läkemedelsutveckling för livshotande sjukdomar som cancer beror på en djup förståelse av proteinkinaser, vilket gör det till en samlingspunkt för forskare. Dessa enzymer, kodade av mer än 500 mänskliga gener, fungerar som viktiga aktörer i cellulära signalvägar.

Men om dessa signaler är oreglerade kan de störa de normala cellulära mekanismerna, vilket leder till sjukdomar som cancer. Proteinkinashämmare har därför tillhandahållit en lovande väg i terapeutisk intervention för att störa de avvikande signalmekanismerna som ligger bakom sådana sjukdomar.

På grund av likheten och komplexiteten hos kinasstrukturer har utvecklingen av effektiva kinashämmare hittills varit en formidabel utmaning för forskare. Att hitta specifika inhibitorer bland olika potentiella mål har varit ett hinder fram till nu.

Ett team ledd av professor Hiroshi Tokumitsu från Graduate School of Interdisciplinary Science and Engineering in Health Systems vid Okayama University, tillsammans med en doktorand Akari Yoshida och Dr. Satomi Ohtsuka från Okayama University med professor Ulf J. Nilsson från Lunds universitet och Professor Teruhiko Ishikawa från Graduate School of Education vid Okayama University, publicerade en studie i Scientific Reports den 20 mars 2024. Studien belyser en ny inhibitor som riktar sig till Adapter Protein 2-Associated Protein Kinase 1 (AAK1).

Prof. Tokumitsu säger om inspirationen, "Genom år av dedikerad forskning om intracellulära signalmekanismer har vi skapat proteinkinashämmare som potenta analytiska instrument för grundläggande livsvetenskaper." Och nu var det dags att se deras prestationer i aktion."

Deras studie introducerade en innovativ metod som använder Kinobeads-teknologi. Detta banbrytande tillvägagångssätt gjorde det möjligt för teamet att utforska interaktionerna mellan TIM-063, ursprungligen formulerad som en Ca ²⁺ /kalmodulinberoende proteinkinaskinashämmare (CaMKK) och många proteinkinaser, med särskilt fokus på AAK1. Genom immobilisering på sepharose-kulor skapades TIM-063-sepharose-komplex för att selektivt fånga målkinaser från cellulära extrakt.

Efter omfattande tvättning för att avlägsna ospecifika proteiner eluerades bundna kinaser och identifierades genom masspektrometri. Detta noggranna tillvägagångssätt kastade ljus över TIM-063:s bindning till AAK1:s katalytiska domän, och ger insikter om dess hämmande mekanism. Genom att belysa bindningen av TIM-063 till AAK1:s katalytiska domän, etablerade forskarna en grund för riktad hämning.

"Vår forskning belyser potentialen i att återanvända befintliga kinashämmare som ledande föreningar för nya terapeutiska mål", säger professor Tokumitsu.

"Genom att utnyttja metoder för utveckling av kinashämmare, börja med att identifiera enzymer som interagerar med befintliga hämmare, utlovar en snabb läkemedelsupptäcktscykel med proteinkinaser som det molekylära målet."

Studiens fokus på AAK1, associerad med olika neurologiska störningar och virusinfektioner, lyfter fram löftet om riktade hämmare. Dessa fynd öppnar dörrar för innovativ läkemedelsutveckling, särskilt för att tillgodose otillfredsställda medicinska behov vid tillstånd som schizofreni, Parkinsons sjukdom och virusinfektioner.

"I en tidevarv av kostsamma och tidskrävande läkemedelsupptäckten kommer vår forskning att bidra väsentligt genom att underlätta utvecklingen av snabba och kostnadseffektiva enzymhämmare med kliniska tillämpningar", säger professor Tokumitsu.

Detta genombrott har potential att revolutionera läkemedelsupptäckten och erbjuder ett mer strömlinjeformat tillvägagångssätt för att utveckla enzymhämmare med verkliga kliniska tillämpningar. Med detta framsteg strävar forskare efter att ta itu med kritiska hälsoutmaningar och förbättra patienternas välbefinnande.

Mer information: Akari Yoshida et al, Utveckling av en ny AAK1-hämmare via Kinobeads-baserad screening, Scientific Reports (2024). DOI:10.1038/s41598-024-57051-9

Journalinformation: Vetenskapliga rapporter

Tillhandahålls av Okayama University