För de flesta mänskliga proteiner finns det inga små molekyler kända för att binda dem kemiskt (så kallade "ligander"). Ligander representerar ofta viktiga utgångspunkter för läkemedelsutveckling men denna kunskapslucka hämmar avgörande utvecklingen av nya läkemedel.
Forskare vid CeMM, i samarbete med Pfizer, har nu utnyttjat och skalat en metod för att mäta bindningsaktiviteten hos hundratals små molekyler mot tusentals mänskliga proteiner.
Denna storskaliga studie avslöjade tiotusentals ligand-proteininteraktioner som nu kan utforskas för utveckling av kemiska verktyg och terapeutika. Dessutom, driven av maskininlärning och artificiell intelligens, tillåter den opartiska förutsägelser om hur små molekyler interagerar med alla proteiner som finns i levande mänskliga celler.
Dessa resultat har publicerats i tidskriften Science , och alla genererade data och modeller är fritt tillgängliga för det vetenskapliga samfundet.
Majoriteten av alla läkemedel är små molekyler som påverkar proteiners aktivitet. Dessa små molekyler – om de väl förstås – är också ovärderliga verktyg för att karakterisera proteiners beteende och göra grundläggande biologisk forskning.
Med tanke på dessa viktiga roller är det förvånande att för mer än 80 % av alla proteiner har inga småmolekylära bindemedel hittills identifierats. Detta hindrar utvecklingen av nya läkemedel och terapeutiska strategier, men förhindrar likaså nya biologiska insikter om hälsa och sjukdom.
För att minska denna lucka har forskare vid CeMM i samarbete med Pfizer utökat och skalat en experimentell plattform som gör det möjligt för dem att mäta hur hundratals små molekyler med olika kemiska strukturer interagerar med alla uttryckta proteiner i levande celler.
Detta gav en rik katalog med tiotusentals ligand-proteininteraktioner som nu kan optimeras ytterligare för att representera startpunkter för vidare terapeutisk utveckling.
I sin studie har teamet under ledning av CeMM PI Georg Winter exemplifierat detta genom att utveckla småmolekylära bindemedel av cellulära transportörer, komponenter i det cellulära nedbrytningsmaskineriet och understuderade proteiner involverade i cellulär signaltransduktion. Genom att dra nytta av den stora datamängden utvecklades dessutom maskininlärning och artificiell intelligens som kan förutsäga hur ytterligare små molekyler interagerar med proteiner som uttrycks i levande mänskliga celler.
"Vi blev förvånade över att se hur artificiell intelligens och maskininlärning kan höja vår förståelse av små molekylers beteende i mänskliga celler. Vi hoppas att vår katalog över små molekyl-proteininteraktioner och de associerade artificiella intelligensmodellerna nu kan ge en genväg i läkemedelsupptäckten närmar sig", säger Winter.
För att maximera den potentiella effekten och användbarheten för forskarsamhället görs alla data och modeller fritt tillgängliga via en webbapplikation.
"Detta var ett enastående partnerskap mellan industrin och den akademiska världen. Vi är glada över att kunna presentera de resultat som uppnåddes genom tre år av nära samarbete och lagarbete mellan grupperna. Det har varit ett fantastiskt projekt", säger Dr. Patrick Verhoest, vice VD och chef. of Medicine Design på Pfizer.
Mer information: Fabian Offensperger et al, Storskalig kemoproteomik påskyndar upptäckten av ligand och förutsäger ligandbeteende i celler, Science (2024). DOI:10.1126/science.adk5864. www.science.org/doi/10.1126/science.adk5864
Journalinformation: Vetenskap
Tillhandahålls av CeMM Research Center for Molecular Medicine vid den österrikiska vetenskapsakademin
