Forskare har skapat ett nytt sätt att screena föreningar som är känsligare än befintliga metoder, öppnar möjligheten att hitta nya läkemedel för många sjukdomar.

Forskarna, från Francis Crick Institute och University of Manchester, hoppas att deras nya teknik kommer att hjälpa till att påskynda utvecklingen av läkemedel och hitta nya användningsområden för befintliga läkemedel och andra föreningar som finns i läkemedelsbibliotek. Deras resultat publiceras i Naturkommunikation .

Att upptäcka droger från grunden är en lång och ofta misslyckad process, så istället, Läkemedelsföretag och akademiska laboratorier utför tester eller "screeningar" på tusentals befintliga substanser för att se om någon av dem har en effekt på ett känt mål. Träffar från dessa skärmar kan testas vidare för att se om de kan användas på kliniken.

Även om det är oerhört användbart för att testa ett stort antal föreningar mot läkemedelsmål, traditionella screeningmetoder har ett antal begränsningar. Till exempel, de är inte särskilt bra på att identifiera föreningar som bara fungerar när regulatoriska föreningar är närvarande. I den senaste studien utvecklade teamet ett nytt sätt att screena för "allosteriska" föreningar, som reglerar enzymernas aktivitet.

Enzymer är stora molekyler som binder till mindre molekyler, 'substrat', och omvandla dem till användbara produkter som celler behöver för att överleva. I celler och organismer, enzymer verkar inom metabola vägar, som är väsentliga för syntes och nedbrytning av viktiga metaboliter och för att generera energi. Dock, dessa metabola vägar måste leverera exakt rätt mängd produkter vid en given tidpunkt, så, ibland, de måste tillfälligt slås på eller av beroende på mängden produkt som har tillverkats. Allosteriska föreningar reglerar enzymaktivitet genom att få enzymer att binda till sina substrat antingen mer eller mindre effektivt, eller genom att sakta ner eller påskynda reaktionshastigheten. Föreningar som ökar effektiviteten kallas allosteriska aktivatorer, medan de som minskar det är kända som allosteriska hämmare.

När flera allosteriska föreningar är närvarande, de kan antingen konkurrera så att man har en dominerande effekt på enzymaktiviteten eller komplettera varandra för att skapa en större effekt. Traditionella screeningmetoder blandar en enskild förening med ett enzym och dess substrat, så skulle inte avslöja effekter som involverar mer än en allosterisk förening. Den nya metoden, kallas CoSPI (sammansatt screening i närvaro av en hämmare), involverar screening av enzymer och deras substrat i närvaro av en känd allosterisk inhibitor för att se om någon av testföreningarna interagerar med inhibitorn.

"Allosteriska enzymer har viktiga funktioner i allt levande från bakterier till människor, och nu har vi ett förbättrat sätt att hitta nya läkemedel som kan fungera genom att rikta in oss på dem, "säger Luiz Carvalho, Gruppledare vid Francis Crick Institute.

För att visa CoSPI:s potential teamet tog ett enzym som finns i tuberkulos (TB)-bakterier som påskyndar det första steget i histidinsyntesen - en aminosyra som är nödvändig för människor - och testade föreningar på det i närvaro av dess substrat och en känd allosterisk hämmare. De upptäckte en allosterisk förening som framgångsrikt konkurrerar med hämmaren, drastiskt ökande enzymaktivitet. I sista hand, föreningar som denna allosteriska aktivator stoppar korrekt reglering av metabola vägar, tappa energi från bakterier tills de dör. Eftersom människor inte har detta enzym - vi får histidin från vår kost - är det möjligt att dessa föreningar kan användas för att döda TB-bakterier utan att skada mänskliga celler, vilket gör det till ett nytt läkemedel för TB och andra typer av bakteriell infektion.

"Vår metod låter oss tidigt ta reda på hur föreningar interagerar för att förändra enzymaktivitet, säger Cesira de Chiara, forskare vid Francis Crick Institute. "Vi kan ta reda på mer information i färre experiment, vilket hjälper till att påskynda processen för upptäckt av läkemedel. "