Ett nytt antibiotikum skapat av Harvard-forskare övervinner antimikrobiella resistensmekanismer som har gjort många moderna läkemedel ineffektiva och driver en global folkhälsokris.

Ett team ledd av Andrew Myers, Amory Houghton professor i kemi och kemisk biologi, rapporterar i Science att deras syntetiska förening, kresomycin, dödar många stammar av läkemedelsresistenta bakterier, inklusive Staphylococcus aureus och Pseudomonas aeruginosa.

"Även om vi ännu inte vet om kresomycin och liknande läkemedel är säkra och effektiva hos människor, visar våra resultat signifikant förbättrad hämmande aktivitet mot en lång rad patogena bakteriestammar som dödar mer än en miljon människor varje år, jämfört med kliniskt godkända antibiotika", sa Myers.

Den nya molekylen visar en förbättrad förmåga att binda till bakteriella ribosomer, som är biomolekylära maskiner som styr proteinsyntesen. Att störa ribosomfunktionen är ett kännetecken för många befintliga antibiotika, men vissa bakterier har utvecklat skyddsmekanismer som förhindrar äldre läkemedel från att fungera.

Cresomycin är en av flera lovande föreningar som Myers team har utvecklat, med målet att hjälpa till att vinna kriget mot superbugs. De kommer att fortsätta att utveckla dessa föreningar genom prekliniska profilstudier.

Harvard-teamets nya molekyl hämtar inspiration från de kemiska strukturerna hos lincosamider, en klass av antibiotika som inkluderar det vanligt föreskrivna klindamycinet. Liksom många antibiotika framställs klindamycin via semisyntes, där komplexa produkter isolerade från naturen modifieras direkt för läkemedelstillämpningar. Den nya Harvard-föreningen är dock helsyntetisk och har kemiska modifieringar som inte kan nås med befintliga metoder.

"Den bakteriella ribosomen är naturens föredragna mål för antibakteriella medel, och dessa medel är inspirationskällan för vårt program", säger medförfattaren Ben Tresco, en student vid Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences. "Genom att utnyttja kraften i organisk syntes begränsas vi nästan bara av vår fantasi när vi designar nya antibiotika."

Bakterier kan utveckla resistens mot ribosominriktade antibiotika genom att uttrycka gener som producerar enzymer som kallas ribosomala RNA-metyltransferaser. Dessa enzymer blockerar läkemedelskomponenterna som är utformade för att fästa vid och störa ribosomen, vilket i slutändan blockerar läkemedlets aktivitet.

För att komma runt detta problem konstruerade Myers och teamet sin substans till en stelnad form som nära liknar dess bindande mål, vilket ger det ett starkare grepp om ribosomen. Forskarna kallar sitt läkemedel "förorganiserat" för ribosombindning eftersom det inte behöver förbruka lika mycket energi för att överensstämma med sitt mål som befintliga läkemedel måste göra.

Forskarna kom fram till kresomycin med hjälp av vad de kallar komponentbaserad syntes, en metod som banat väg för Myers-labbet som går ut på att bygga stora molekylära komponenter av samma komplexitet och föra dem samman i sena stadier – som att förbygga delar av ett komplicerat LEGO-set innan de sätts ihop. dem. Detta modulära, helt syntetiska system tillåter dem att tillverka och testa inte bara en utan hundratals målmolekyler, vilket avsevärt påskyndar läkemedelsupptäcktsprocessen.

Insatserna är tydliga. "Antibiotika utgör grunden på vilken modern medicin är byggd", sa medförfattare och doktorand Kelvin Wu. "Utan antibiotika kan många banbrytande medicinska procedurer som operationer, cancerbehandlingar och organtransplantationer inte göras."

Mer information: Kelvin J. Y. Wu et al, Ett antibiotikum förorganiserat för ribosomal bindning övervinner antimikrobiell resistens, Science (2024). DOI:10.1126/science.adk8013. www.science.org/doi/10.1126/science.adk8013

Journalinformation: Vetenskap

Tillhandahålls av Harvard University