Även om vi tycks leva i en värld av överflöd, bakom kulisserna, kan det vara utmanande att skaffa tillräckliga mängder nyckelingredienser. Till exempel kräver syntesen av vissa antibiotika, betalaktamantibiotika, vissa molekyler i stora mängder, och att få tillräckligt med dessa molekyler har historiskt sett varit svårt.
I en studie, med titeln "Katalytisk syntes av β-laktamderivat genom karbonylativ cykloaddition av acylsilaner med iminer via en palladium Fischer-karben mellanprodukt" och publicerad i Nature Catalysis , avslöjar forskare från Osaka University ett nytt, förenklat sätt att syntetisera den komplicerade beta-laktam ställningen som är karakteristisk för betalaktamantibiotika.
Penicillin, det första massproducerade antibiotikumet, är ett exempel på ett betalaktamantibiotikum. Dessa antibiotika är förstahandsvalet för vissa bakterieinfektioner eftersom de är mer selektiva och mindre giftiga än de flesta läkemedel. Föga överraskande finns det dussintals betalaktamantibiotika som är godkända för klinisk användning och under utveckling.
Tyvärr har syntetisering av dessa antibiotika i laboratoriet varit utmanande på grund av deras lilla men intrikata struktur. Katalysatorer behövs således vanligtvis för att underlätta kritiska steg under syntesen. En katalysator, känd som ett Fischer-karbenkomplex, fungerar bra men måste användas i stora mängder. Syntesen av en Fischer-karbenkatalysator som fungerar i små kvantiteter var målet med forskargruppens studie.
"Vårt nya katalytiska system kan generera Fischer-karbenkomplex från organiska kiselföreningar, som är icke-toxiska", förklarar Tetsuya Inagaki, huvudförfattare till studien. "Dessutom kunde vi isolera och karakterisera en nyckelmellanprodukt:ett siloxikarben-palladiumkomplex."
Till skillnad från tidigare syntetiska Fischer-karbenprotokoll, resulterar processen inte i giftigt kromavfall och kräver inte fotobestrålning. Reaktionen fortskrider i bara ett steg, är operativt okomplicerad och kräver endast en liten mängd katalysator. Forskarna använde den för att förbereda ställningen för tienamycinantibiotikumet med 94 % avkastning.
"Vi är glada eftersom vår forskning kommer att hjälpa till att syntetisera Fischer-karbenkatalysatorer som annars är svåra att isolera, och ge tillgång till strukturellt komplicerade betalaktambyggstenar i ett reaktionskärl", säger Mamoru Tobisu, senior författare. "Vi ser fram emot att tillämpa vårt reaktionsprotokoll på andra klasser av syntetiska mål."
Detta arbete är ett viktigt steg framåt för att förenkla syntesen av betalaktamer, den vanligaste molekylära ställningen för antibiotika. Eftersom det syntetiska protokollet är enkelt och minimalt giftigt bör tillämpningar för ytterligare kemiska omvandlingar vara okomplicerade.
Mer information: Tetsuya Inagaki et al, Katalytisk syntes av β-laktamderivat genom karbonylativ cykloaddition av acylsilaner med iminer via en palladium Fischer-karben-intermediär, Nature Catalysis (2024). DOI:10.1038/s41929-023-01081-5
Journalinformation: Naturkatalys
Tillhandahålls av Osaka University
