De flesta sjukdomar orsakas av proteiner som har snurrat utom kontroll. Tyvärr har konventionella läkemedel hittills bara kunnat stoppa en bråkdel av dessa bråkmakare. En ny klass av läkemedel som kallas PROTAC har ett stort lovande inom läkemedelsforskning.
De markerar proteiner för riktad nedbrytning av cellens eget proteinavfallssystem. Forskargrupperna ledda av Herbert Waldmann från Max Planck Institute of Molecular Physiology (MPI) och Georg Winter från CeMM, forskningscentret för molekylär medicin vid Österrikiska vetenskapsakademin i Wien, har nu upptäckt ett nytt sätt att märka patologiskt förändrade proteiner för nedbrytning med hjälp av PROTAC-strategin.
Detta har potential att avsevärt utöka det tidigare mycket begränsade utbudet av taggningsalternativ och avslöja nya möjligheter för riktad nedbrytning av proteiner i specifika vävnader.
Många av dagens läkemedel är små, enkla molekyler. De fungerar vanligtvis genom att reglera aktiviteten hos proteiner som är involverade i patologiskt urspårade processer – vilket är just det som gör deras utveckling extremt komplicerad.
Följaktligen måste en mycket anpassad molekyl utvecklas för varje protein, för att passa in i motsvarande lås – proteinets aktiva centrum – som en högsäkerhetsnyckel. Proteiner som är aktivt involverade i patologiskt urspårade processer utgör dock endast en bråkdel av de sjukdomsrelaterade proteinerna. Som ett resultat anses många proteiner fortfarande vara terapeutiskt "odugliga".
En majoritet av de ohärdiga proteinerna är övertygande mål i cancerforskningen. Den kanske mest framträdande bland dem är det lilla Ras-proteinet. En enda liten förändring i Ras räcker för att oåterkalleligt vända omkopplaren för celltillväxt till "på" - med allvarliga konsekvenser:Cellerna förökar sig snabbt och okontrollerat. Ras-mutationer förekommer i nästan en fjärdedel av alla tumörer.
I en banbrytande studie 2013 utvecklade ett team av forskare under ledning av Herbert Waldmann vid MPI i Dortmund en ny strategi för att göra Ras, som tidigare ansågs oduglig, drogbar:Istället för att rikta in sig på Ras direkt använde forskarna en specialutvecklad molekyl för att motverka hjälpproteinet PDEd, som manipulerar transporten och därmed aktiviteten av Ras i cellen. Forskarna lyckades dock inte helt stoppa den cancerdrivande aktiviteten hos Ras.
Bara två år efter Waldmanns arbete utvecklade amerikanska forskare en lovande ny klass av läkemedel för att eliminera patologiska proteiner:de är kända som PROTACs (proteolys-targeting chimärer). Dessa föreningar kapar effektivt kroppens eget system för borttagning av proteinavfall. Den stora molekylen som består av två armar tar tag i målproteinet på ena sidan och E3-ligaset från proteinavfallssystemet på den andra, vilket får avfallssystemet att göra sig av med det patologiska proteinet.
"Det är en genialisk, verkligt enastående vetenskaplig prestation", säger Waldmann. "Istället för att hämma målproteinets enzymatiska aktivitet i en komplex process behöver PROTAC:er bara binda till sitt mål med hög selektivitet. Teoretiskt sett är denna princip universellt tillämplig på alla proteiner, inklusive vår Ras-transportör PDEd, vilket vi framgångsrikt har visat i vårt nuvarande arbete", avslutar han.
Kemisterna Waldmann och Winter skapade tillsammans med sina team en ny PROTAC bestående av den PDEd-hämmare som de hade utvecklat. De kopplade inhibitorn till en väl studerad molekyl som är känd för att larma ett annat nedbrytningssystem som också kan bearbeta större cellkomponenter. Resultaten publiceras i tidskriften Nature Communications .
"Men våra skärmar har avslöjat att istället för att aktivera vad vi kallar makroautofagi, aktiverar vår PROTAC proteinnedbrytningssystemet", säger Georg Winter. Han förklarar, "Det som är särskilt intressant är att vår PROTAC binder en ny ligas som hittills inte var tillgänglig för PROTAC-strategin."
För närvarande finns det praktiskt taget bara två E3-ligaser som kan användas som bindningsställen för PROTAC. Det finns dock mer än 600 E3-ligaser i våra kroppar. Och några av dem finns bara i mycket specifika vävnader. "Vävnadsspecifika ligaser skulle kunna användas för att specifikt kontrollera platsen för läkemedelsaktivitet", säger Waldmann och ser på framtiden.
"Vår ganska slumpmässiga upptäckt möjliggör ytterligare biologiska och medicinsk-kemiska undersökningar av de ligaser vi har hittat. Detta kan hjälpa till att utöka utbudet av farmaceutiskt användbara PROTAC och, en dag, möjliggöra riktad nedbrytning av proteiner i specifika vävnader", avslutar han.
Mer information: Gang Xue et al, Discovery of a Drug-like, Natural Product-Inspired DCAF11 Ligand Chemotype, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43657-6
Journalinformation: Nature Communications
Tillhandahålls av Max Planck Society
