Prof. Bernd Plietker och hans forskargrupp vid ordföranden för organisk kemi I vid TUD har specifikt utvecklat en klass av naturliga ämnen - polyprenylerade polycykliska acylfloroglucinoler (förkortat PPAP). På grund av sina egenskaper kännetecknas det resulterande derivatet PPAP53 av stor potential för tillämpning i ett medicinskt kemisammanhang. I samarbete med flera forskningsinstitutioner, såsom universiteten i Ulm och Mainz, har det visat sig att PPAP53 är mycket lovande i kampen mot multiresistent tuberkulos och öppnar för nya behandlingsperspektiv för neurodegenerativa sjukdomar.
Resultaten av det omfattande forskningsarbetet publicerades i två på varandra följande artiklar i Journal of Medicinal Chemistry .
Tuberkulos (TB) är en utbredd infektionssjukdom som drabbar miljontals människor varje år. Det var tidigare den vanligaste dödsorsaken från en enda patogen före covid-19-pandemin. Att upptäcka tuberkulos tidigt är utmanande eftersom bakterien Mycobacterium tuberculosis (Mtb) kan gömma sig i mänskliga makrofager, som är en del av immunsystemet. Detta gör det svårt för konventionella diagnostiska metoder att upptäcka infektionen tills makrofagerna kollapsar, vilket leder till "öppen tuberkulos."
TBC kan behandlas med vanliga antibiotika, men den upprepade exponeringen av Mtb för dessa läkemedel kan resultera i utvecklingen av multiresistenta och omfattande läkemedelsresistenta stammar. Detta understryker vikten av att hitta alternativa behandlingsalternativ för att bekämpa denna utmanande sjukdom.
För några år sedan gjorde Prof. Bernd Plietker en lovande ny klass av naturliga substansbaserade aktiva substanser tillgänglig genom att utveckla en kort och parallelliserbar total syntes:polyprenylerade polycykliska acylphloroglucinoler (förkortat PPAP). "Initiala studier av den antimikrobiella aktiviteten hos de icke-naturliga derivaten som vi utvecklade visade redan att denna klass av molekyler erbjuder potential för tillämpning i ett läkemedelskemisammanhang genom interaktioner med membranassocierade proteiner", förklarar Bernd Plietker, som har innehaft ordförandeskapet. of Organic Chemistry I vid TU Dresden sedan 2020.
Med utgångspunkt i dessa första resultat har han och hans team, i samarbete med professor Steffen Stenger från Ulms Universitetssjukhus, nu kunnat visa att en specifik PPAP, PPAP53, kan aktivera mänskliga makrofager för att bekämpa resistenta tuberkulosbakterier utan att vara giftig. till makrofagerna själva.
Att bekämpa tuberkulos inom makrofager är ett lovande sätt att framgångsrikt bekämpa infektionen i ett tidigt skede och därmed undvika resistensutveckling långt innan infektionssymtomen uppträder. Flera tester har visat att PPAP53 uteslutande bekämpar intracellulär TB genom att passera genom eller aktivera cellmembranet utan att skada makrofagen.
En ytterligare fördel med PPAP53 jämfört med befintliga läkemedel är att det inte leder till en ökning av koncentrationen av leverenzymer. Detta förhindrar en minskning av behandlingens effektivitet på grund av den oönskade nedbrytningen av den aktiva substansen i levern. Dessutom undviks korsresistens med andra terapeutiska medel, vilket gynnar den övergripande behandlingen av tuberkulos.
I den andra publikationen undersöktes antagandet att den observerade PPAP-beroende aktiveringen av makrofager kan vara resultatet av en interaktion med membranassocierade receptorer eller kanaler. För detta ändamål undersöktes TRPC6-jonkanaler, som är ansvariga för den riktade transporten av kalciumjoner genom cellmembranet. De finns främst i neuronala celler och binjurebarken.
"I en kombination av biologiska experiment och med stöd av moderna artificiell intelligensalgoritmer kunde vi visa att PPAP53 binder högst specifikt till C-terminalen av denna TRPC-kanal och öppnar den för kalciumtransport. PPAP53 har alltså en liknande effekt som den välkända aktiva ingrediensen hyperforin, som kommer från johannesört och som även används som ett antidepressivt medel.
"I motsats till hyperforin orsakar PPAP53 dock inte en ökning av leverenzymer och undviker därmed korsresistens. Den fullständiga vattenlösligheten av PPAP53 ökar avsevärt dess biotillgänglighet, medan den specifika substitutionen på den naturliga substanskroppen uppnår fullständig ljusstabilitet. Fototoxisk biverkningar var en av de största nackdelarna med hyperforin, förutom ökningen av leverenzymkoncentrationerna.
"För första gången har vi nu kunnat härleda en molekylär förståelse av struktur-aktivitetssambandet hos vår aktiva substans PPAP53. De unika egenskaperna hos PPAP53 öppnar upp fascinerande perspektiv inom olika medicinska områden, till exempel inom makrofagterapi, onkologi och neurologiska sjukdomar", säger första författaren Philipp Pelsalz och förklarar potentialen hos den nya aktiva substansen.
Mer information: Philipp Peslalz et al, onaturliga endotyp B PPAPs som nya föreningar med aktivitet mot Mycobacterium tuberculosis, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01172
Philipp Peslalz et al., Selektiv aktivering av en TRPC6-jonkanal över TRPC3 av Metalated Type-B Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinoler, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01170
Journalinformation: Journal of Medicinal Chemistry
Tillhandahålls av Dresdens tekniska universitet
